Na indústria farmacêutica de hoje, o foco na identificação e avaliação de nitrosaminas em medicamentos e ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) se intensificou devido à natureza potencialmente carcinogênica dessas impurezas. As nitrosaminas são motivo de grande preocupação, pois podem ser genotóxicas, mutagênicas e possivelmente cancerígenas. A detecção de impurezas de nitrosamina em medicamentos comumente prescritos usados para vários tratamentos gera alarmes sobre fontes potenciais e processos de fabricação que podem levar à sua presença.
A importância da avaliação de risco de nitrosamina
A avaliação de risco de nitrosamina é fundamental para que os fabricantes farmacêuticos cumpram os requisitos regulamentares e garantam a segurança dos pacientes. O FDA tem investigado ativamente as impurezas de nitrosamina desde 2018, com foco em medicamentos como bloqueadores dos receptores da angiotensina II (ARBs), como ranitidina, nizatidina e metformina. Em resposta à crescente preocupação, a FDA divulgou orientações para a indústria sobre a formação de nitrosaminas e suas causas básicas em APIs e medicamentos, enfatizando a necessidade de avaliação de risco e ação preventiva.
As impurezas de nitrosamina foram encontradas pela primeira vez em alguns dos medicamentos comumente prescritos para o tratamento de diabetes, antiácidos e outros.
Orientações e recomendações da FDA
A orientação “Controle de impurezas de nitrosamina em drogas humanas” da FDA (Rev 1, fevereiro de 2021) identifica as nitrosaminas como prováveis ou possíveis carcinógenos humanos. Consequentemente, os fabricantes devem avaliar o risco de formação ou contaminação de nitrosaminas em seus medicamentos, com atenção especial para determinados medicamentos priorizados para avaliação de risco.
Etapas para mitigar impurezas de nitrosamina
Os fabricantes de medicamentos e APIs adotam as seguintes medidas para mitigar as impurezas de nitrosamina em seus produtos:
- Avalie o risco de impurezas de nitrosamina: Isso inclui a avaliação de todos os produtos comercializados, APIs e produtos com aprovação insuficiente ou solicitações pendentes. A avaliação de risco deve ser realizada em tempo hábil, com base na priorização dos medicamentos.
- Realize testes de confirmação para a presença de quaisquer impurezas de nitrosamina. Este teste deve ser feito usando métodos validados.
- Relate as mudanças implementadas para reduzir ou prevenir impurezas de nitrosamina em medicamentos e APIs. Isso inclui o envio de um DMF (Drug Master File) e emendas ao 21 CFR 314.420(c).
Recomendações para fabricantes de API
- Avalie o processo de fabricação e realize uma avaliação de risco para identificar o potencial de impurezas de nitrosamina. Se o risco for identificado, testes de confirmação devem ser feitos para os lotes usando métodos validados apropriados.
- Tome as medidas adequadas para reduzir o risco de contaminação por nitrosamina para APIs onde há potencial para impurezas de nitrosamina. Isso pode incluir alterações no processo de fabricação, uso de diferentes matérias-primas ou adição de removedores de nitrosamina.
- Se nitrosaminas estiverem presentes, detecte e investigue a causa raiz. Isso pode envolver trabalhar com um laboratório qualificado para identificar a impureza nitrosamina específica e sua fonte.
- Implemente as mudanças necessárias no processo de fabricação para evitar ou reduzir as impurezas de nitrosamina. Isso pode envolver mudanças na temperatura, pH ou outros parâmetros do processo.
Recomendações aos fabricantes de medicamentos
- Realize uma avaliação de risco para o potencial de impurezas de nitrosamina em medicamentos. Essa avaliação deve incluir a colaboração com o fabricante do API para identificar o risco de impurezas de nitrosamina nas matérias-primas do API ou outras condições do processo.
- Avalie qualquer via (incluindo a degradação) que possa iniciar a formação de nitrosamina durante o armazenamento ou a fabricação do medicamento.
- Se a avaliação de risco constatar que não há potencial para impurezas de nitrosamina, nenhuma outra ação é necessária.
- Se for identificado um risco de nitrosamina, os lotes devem ser testados usando métodos validados apropriados.
- Se forem detectadas impurezas de nitrosamina, o fabricante deve investigar a causa raiz e implementar alterações para reduzir ou mitigar as impurezas de nitrosamina no processo de fabricação.
- Se um detentor de API DMF fizer alterações de processo no ROS com base no teste de confirmação, ele deve enviar alterações ao DMF e informar cada fabricante do medicamento que referenciou o DMF (incluindo aplicativos aprovados e pendentes) de acordo com 21 CFR 314.420 ( c).
- Se o medicamento precisar de alterações para evitar a formação de nitrosaminas, o detentor do pedido deve enviar um suplemento para notificar o FDA de tais alterações nas condições estabelecidas nos pedidos aprovados além das variações já previstas em seus pedidos de acordo com 21 CFR.
perguntas frequentes
A avaliação de risco deve incluir a avaliação de qualquer via (incluindo degradação) que possa iniciar a nitrosamina durante o armazenamento ou fabricação do medicamento. Se a avaliação de risco descobrir que não há impurezas potenciais de nitrosamina, não há necessidade de nenhuma ação adicional se um risco de nitrosamina for identificado no medicamento, então o teste de lotes deve ser feito com métodos de validação adequados e se houver a detecção de nitrosamina impureza do que o fabricante deve explorar a causa raiz e aplicar alterações para reduzir ou mitigar as impurezas de nitrosamina no processo de fabricação.
Na Indústria Farmacêutica, o foco principal é a identificação e presença de nitrosaminas em medicamentos e os fabricantes de APIs e Medicamentos têm as descobertas de impurezas de nitrosaminas que podem ser prováveis carcinógenos humanos nos medicamentos e requer a necessidade de estratégia de avaliação de risco em produtos farmacêuticos para presença potencial de nitrosaminas.
O processo de fabricação deve ter uma estratégia de controle em relação às N-nitrosaminas e incluir as medidas prospectivas e atuais para mitigar o risco de geração ou contaminação com nitrosaminas (como alteração no processo de fabricação, alteração na qualidade da matéria-prima, desenvolvimento de métodos, especificações adequadas , e também para avaliar o equipamento e as instalações, como monitoramento do ambiente e procedimento de limpeza).
