ニトロソアミン不純物の課題と解決策
保健当局（FDAおよびEMA）は、食品、飲料、農薬、動物用医薬品などの分野におけるニトロソアミン含有のリスクを既に特定していますが、最近、ヒト用医薬品における事例がいくつか発生しています。製薬会社は、ニトロソアミン不純物の課題と解決策を常に把握しておく必要があります。
2018年7月、高血圧治療薬バルサルタンは、毒性の強いニトロソジメチルアミン（NDMA）の混入により、FDA（米国食品医薬品局）の警告に基づきリコールされました。その後まもなく、類似薬であるイルベサルタンとロサルタンについても同様の観察結果が出ました。保健当局は2019年9月、ラニチジンの特定ロットにNDMAが含まれていることを警告しました。
医薬品中に含まれるニトロソアミン不純物は、強力な変異原性発癌性化合物として指定されており、ICH M7(R2) に従って懸念コホートと呼ばれています。
ニトロソアミン不純物による課題
ニトロソアミン不純物は、主に人体と環境に害を及ぼす可能性があるため、いくつかの課題を抱えています。主な課題は以下のとおりです。
- 発がんリスク: 多くのニトロソアミンは発がん性があることが知られており、医薬品や食品に含まれていると重大な健康リスクをもたらします。
- 規制遵守: 医薬品などの製品にニトロソアミンが含まれていることが発見されると、厳格な規制調査が開始され、コストのかかる複雑なテストや処方変更が必要になります。
- 製品リコール: ニトロソアミンが検出されると、製品リコールにつながり、社会の信頼を損ない、経済的損失を引き起こす可能性があります。
- 環境への影響: ニトロソアミンは環境に有害であり、水域に入ると水生生物や生態系に影響を及ぼす可能性があります。
ニトロソアミンの根本原因
このようなニトロソアミンの発生原因は、医薬品の製造において、ジメチルアミンやジエチルアミンといった複数のアミンが使用される一方で、ニトロソ化剤は至る所に存在する（合成試薬、プロセス材料、装置、添加剤などから発生する可能性がある）ことに起因します。特定の反応条件下で分解しやすいアミド溶媒も、第二級アミンの発生源となります。
FDA は、理論的には医薬品原料および医薬品製品に存在する可能性がある 7 つのニトロソアミン不純物を通知しています。
- N-ニトロソジメチルアミン（NDMA）
- N-ニトロソジエチルアミン（NDEA）
- N-ニトロソ-N-メチル-4-アミノブタン酸（NMBA）
- N-ニトロソイソプロピルエチルアミン（NIPEA）
- N-ニトロソジイソプロピルアミン (NDIPA)
- N-ニトロソジブチルアミン（NDBA）
- N-ニトロソメチルフェニルアミン（NMPA）
N-ニトロソアミンの形成経路/反応の種類のいくつかを以下に示します。
DMFを加水分解および/または熱分解してDMAを生成し、その後Nニトロソ化を行う。
第三級アミンDIPEAのN-ニトロソ化脱アルキル化
第四級アンモニウム塩TEA HClを加水分解して第三級アミンTEAを生成し、続いてN-ニトロソ化脱アルキル化を行う。
NMPの加水分解および/または熱分解により第二級アミンMBAが得られ、その後N-ニトロソ化が行われる。
製剤中のN-ニトロソアミン生成の根本原因（賦形剤に関して）
いくつかの添加剤には、微量の不純物／汚染物質として硝酸塩や亜硝酸塩が含まれている可能性があります。例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウム、α化デンプン、ポリビニルピロリドン（PVP）、クロスポリビニルピロリドン（cPVP）、乳糖などは、ppmレベルの硝酸塩または亜硝酸塩を含む可能性のある添加剤です。
ニトロソアミン溶液：リスク評価と管理
ニトロソアミンはヒトに対して発がん性がある、または可能性のある物質であるため、FDA は製造業者に対し、このガイドラインに記載されているニトロソアミン形成の潜在的原因と、観察されているその他の経路を考慮し、API および医薬品におけるニトロソアミンの汚染または形成のリスクを評価することを推奨しています。
ニトロソアミンリスク評価 API合成および完成品におけるN-ニトロソアミンの生成と汚染の潜在的および確認済みの根本原因を考慮して、API合成経路、出発物質、中間体、原材料（溶媒、試薬、触媒など）、および完成品の製造プロセス（原材料、包装など）について、安全性および有効性の検証を実施する必要があります。
以下の要因を評価する必要があります。
- 製造プロセスの同一または異なるステップ内で、第二級または第三級アミンの存在下で亜硝酸塩およびエステルを使用する。
- 第二級アミンまたは第三級アミンの供給源としては、出発物質、中間体、試薬、溶媒なども挙げられます。
- 消毒水の使用
- 合成中のヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾンの酸化
- 汚染された回収またはリサイクル材料の使用
- 汚染された出発物質および中間体の使用
- ニトロソアミンの持ち越し
- アミンの持ち越し（不純物、分解、溶媒）
- その他の要因
製剤製品については、以下の点について評価を行う必要があります。
- 賦形剤不純物
- APIキャリーオーバー不純物
- APIの安定性/劣化
- 装置
- 加工助剤
ニトロソアミン医薬品原薬関連不純物（NDSRI）
第二級アミンまたは第三級アミン中心を含む薬物分子は、ニトロソアミン薬物物質関連不純物（NDSRI）の形成リスク アミン官能基のニトロソ化によるものです。これは、医薬品の処方および製造工程に関連した条件下で発生する可能性があり、例えば、医薬品の製造に使用される添加剤中の残留亜硝酸塩との反応などです。これらの不純物は、APIと構造的に類似しており（化学構造中にAPIまたはAPIフラグメントを含む）、したがって、各APIに固有のものです。
NDSRIの許容摂取量
以来 ニトロソアミン不純物は非常に強力な発がん物質であり、これがこのクラスのすべての物質に共通する普遍的な特性であるかどうかは不明です。欧州医薬品庁は、N-ニトロソジエチルアミン（NDEA）またはN-ニトロソジメチルアミン（NDMA）との類似性に基づき、特定のニトロソアミン不純物の暫定許容限度をそれぞれ26.5 ng/日または96 ng/日に設定しました。
FDAは、小分子ニトロソアミンについて以下の許容摂取量（AI）を推奨しています。
AI 制限は、70 年間曝露すると癌リスクが 1:100,000 に近づくニトロソアミンへの毎日の曝露量です。
NDSRIのAI制限
当初、保健当局はNDSRIに対して、低用量ニトロソアミン26ng/日と同様の保守的なAI制限値を設定しました。しかし、この厳しい値はNDSRIでは達成不可能であることが判明しました。
2023年7月、EMAとFDAは ガイダンスを更新しました ニトロソアミン不純物に関するもので、直接的な変異原性データがない場合に摂取制限値を割り当てるための発がん性分類アプローチ (CPCA) が含まれます。
CPCAは、ニトロソアミンのα-ヒドロキシ化誘導体が強力な変異原性および発がん性の原因であると仮定しています。活性化機構の有効性を直接的に増減させる構造的特徴は、発がん性にも対応する影響を及ぼすことが予想されます。したがって、N-ニトロソアミンの変異原性および発がん性は、その構造的特徴に基づいて予測することができます。
CPCAが定めたAI制限
医薬品中のNDSRIの測定結果がCPCA（米国医薬品庁）が定めたAI（有効成分）の上限値を超える場合、EMAとFDAは科学的に正当な根拠を提出することを推奨しています。適切な代替例を用いたリードアクロス評価は、AI上限値の引き上げを裏付ける根拠となる可能性があります。
代替指標に基づくリードアクロス評価：NDSRIには、10万分の1の発がんリスク推定値を維持し、予測される発がん性に関連する推奨AI限度よりも高い、代替指標に基づく十分に正当なAI限度が設定されている場合があります。特定のケースでは、当該NDSRIの効力カテゴリーが適用されます。製造業者は、代替指標に基づくリードアクロス評価を実施する際に、ICH M7(R2)に記載されている推奨事項に従い、(Q)SAR分析を実施して変異原性を予測することができます。AI限度を算出するために、保健当局は、堅牢な発がん性データを持つ代替指標を選択することを推奨しています。
結論
の存在 N-ニトロソアミン不純物、 医薬品原料および医薬品に含まれるニトロソアミンは、その強い変異原性および発がん性により、人体への重大な健康リスクをもたらします。医薬品中のニトロソアミン不純物に関する複雑さと理解は、2018年6月以降、進展しています。保健当局は製薬業界と連携し、ニトロソアミンに関連する懸念を解消し、リスクを軽減するための対策を継続的に講じています。
適切なリスク評価と毒性に関する体系的な洞察は、現在直面している問題に対する建設的な解決策となるでしょう。
