Na indústria farmacêutica, os fabricantes de APIs e produtos farmacêuticos têm achados de impurezas de nitrosamina que podem ser prováveis porque os carcinógenos humanos nas drogas eram uma grande preocupação. As agências reguladoras estudaram os detalhes sobre a presença de nitrosamina em alguns dos IFAs e medicamentos. Alguns dos medicamentos, incluindo bloqueadores dos receptores da angiotensina II (ARBs), Ranitidina, Nizatidina e Metformina, foram recolhidos devido a impurezas de nitrosamina e isso deixou claro o risco e a presença de nitrosamina potencial em qualquer um dos produtos farmacêuticos.
A orientação da FDA para “Controle de impurezas de nitrosamina em medicamentos humanos” (Rev 1, fevereiro de 2021) recomenda a formação de nitrosamina como sua causa raiz em APIs e medicamentos e também para os fabricantes realizarem a avaliação de risco nos produtos comercializados ou aprovados e também a ação preventiva para reduzir ou prevenir a formação de nitrosamina em medicamentos e APIs e, além disso, esta orientação é aplicável para APIs sintetizados quimicamente.
A FDA recentemente tomou conhecimento da impureza de nitrosamina em certas amostras de Sitagliptina como Nitroso-STG-19 (conhecido como NTTP), um medicamento usado para controlar a hipertensão arterial em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. A FDA continua seus esforços contínuos de revisão, conformidade, vigilância e qualidade farmacêutica em todas as áreas de produtos e continuará a trabalhar com os fabricantes de medicamentos para garantir medicamentos seguros, eficazes e de alta qualidade.
A formação de nitrosamina pode ocorrer de diferentes maneiras, mas os fabricantes devem garantir, por meio de verificações, avaliações e investigações adequadas da qualidade do medicamento, se quaisquer riscos potenciais evitam qualquer recolhimento do produto.
Nitrosaminas contêm grupo funcional nitro (-NO) que se forma quando nitratos ou nitritos reagem com aminas secundárias ou terciárias. Os nitritos usados como reagentes em uma etapa podem ser transferidos para etapas sucessivas, apesar da operação ou purificação, ele reage com aminas e produz impurezas de nitrosamina. Portanto, sempre que houver sais de nitritos, o transporte para as próximas etapas não pode ser descartado. Em geral há risco de formação de impurezas de nitrosaminas em processos quando há a utilização de nitritos na presença de amina secundária, terciária ou quaternária.
Aminas secundárias, terciárias ou quaternárias e nitritos também podem ser chamados de precursores de nitrosaminas. O grupo nitro está relacionado à mutagenicidade e genotoxicidade, que podem ser possíveis carcinógenos humanos, com base nos estudos. De acordo com o resultado do estudo de teste pré-clínico, é confirmada a evidência de sua carcinogenicidade. Por esse motivo, o conteúdo de nitrosamina não é aceitável para as agências reguladoras.
Evite condições de reação que gerem nitrosaminas e também processos a serem controlados para reduzir impurezas de nitrosaminas por meio de estudos robustos relevantes de destino e purga. Além disso, projete o processo de fabricação que facilite a purga de impurezas de nitrosamina na etapa de processamento sucessiva.
Nitrosaminas ou mais corretamente N-nitrosaminas referem-se a qualquer molécula contendo o grupo funcional nitroso. A FDA recomenda limites aceitáveis de ingestão (AI) para impurezas de nitrosamina NDMA, NDEA, NMBA, NMPA, NIPEA e NDIPA, conforme mostrado abaixo na tabela, e recomenda que os fabricantes usem os limites mencionados em API e produto digerido ao determinar o limite para nitrosaminas.
| Nitrosamine | AI Limit |
|---|---|
| NDMA | 96.0 ng/dia |
| NDEA | 26.5 ng/dia |
| NDIPA | 26.5 ng/dia |
| NIPEA | 26.5 ng/dia |
| NMBA | 96.0 ng/dia |
| NMPA | 26.5 ng/dia |
O termo ingestão aceitável (AI) usado no ICH M7 (R1) indica o limite de preocupação toxicológica (TTC) considerado para a impureza a ser associada a risco insignificante de carcinogênico ou outro efeito tóxico. Sete impurezas de nitrosamina foram identificadas pela FDA e podem estar presentes em medicamentos. Estruturas químicas de sete impurezas potenciais de nitrosamina em APIs e medicamentos, conforme representado abaixo.
Além disso, com base nas impurezas de nitrosamina acima, a FDA forneceu limites intermediários aceitáveis para essas impurezas e também recomendou aos fabricantes controlar os níveis de nitrosamina reduzindo ou removendo as impurezas se estiverem acima do limite intermediário.
Os fabricantes de API devem desenvolver e projetar a rota de síntese (ROS) e desenvolver o processo da planta para prevenir ou minimizar a formação de impurezas de nitrosamina, conforme recomendação aos fabricantes de API em ICH M7 (R1), orientação ICH para a indústria Q7 boa fabricação orientação prática para ingredientes farmacêuticos ativos e desenvolvimento e fabricação de substâncias farmacêuticas Q11.
A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) continua a monitorar a presença de impurezas de nitrosamina em medicamentos em cooperação com reguladores de fora da União Europeia (UE) e a trabalhar com os detentores de autorização de comercialização para encontrar soluções rápidas para lidar com quaisquer resultados adversos. A EMA avaliou o risco da presença ou formação de nitrosaminas durante a fabricação de medicamentos humanos e emitiu orientações aos detentores de autorização de introdução no mercado (AIM) para evitar a presença de impurezas de nitrosaminas.
Recentemente, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) atualizou as orientações e recomendações para prevenir a presença de nitrosamina e também no contexto dos requerentes/MAHs de medicamentos humanos para trabalhar com fabricantes de ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) e produtos acabados (FPs) para controlar a presença de nitrosamina ou abaixo do limite.
A Agência Europeia de Medicamentos publicou recentemente em 21 de dezembro de 2022 perguntas e respostas para titulares/requerentes de autorização de introdução no mercado sobre o parecer do CHMP para o artigo 5(3) do Regulamento (CE) n.º 726/2004 sobre impurezas de nitrosamina em medicamentos humanos. Existem atualizações como as medidas regulatórias tomadas pelas autoridades após a identificação de uma N-nitrosamina excedendo o AI, a abordagem para controlar a presença de nitrosaminas até que uma substância específica de AI seja estabelecida, a abordagem para controlar a presença de N- nitrosamina excedendo o AI durante a implementação do CAPA.
O processo de fabricação deve ter uma estratégia de controle em relação às N-nitrosaminas, incluindo ainda as medidas prospectivas e atuais para mitigar o risco de geração ou contaminação com nitrosaminas (como alteração no processo de fabricação, alteração na qualidade da matéria-prima, desenvolvimento de métodos, especificações e também para avaliar o equipamento e instalações como seu monitoramento ambiental e procedimento de limpeza).
Perguntas frequentes:
Nitrosaminas ou mais corretamente N-nitrosoaminas refere-se a qualquer molécula contendo o grupo funcional nitroso. Sete impurezas de nitrosamina foram identificadas pelo FDA e podem estar presentes em medicamentos como N-nitrosodietilamina (NDEA), NDMA, ácido N-nitroso-N-metil-4-aminobutanóico (NMBA), N-nitrosodiisopropilamina (NDIPA), N- nitrosoisopropiletilamina (NIPEA). N-nitrosometilfenilamina (NMPA) e N-nitrosodibutilamina (NDBA). Na verdade, cinco deles foram detectados em medicamentos e substâncias medicamentosas (NMPA, NIPEA, NMBA, NDEA e NDMA).
O processo de fabricação deve ter uma estratégia de controle em relação às N-nitrosaminas, incluindo ainda as medidas prospectivas e atuais para mitigar o risco de geração ou contaminação com nitrosaminas (como alteração no processo de fabricação, alteração na qualidade da matéria-prima, desenvolvimento de métodos, especificações e também para avaliar o equipamento e instalações como seu monitoramento ambiental e procedimento de limpeza).
A orientação da FDA para “Controle de impurezas de nitrosamina em medicamentos humanos” (Rev 1, fevereiro de 2021) recomenda que as nitrosaminas são prováveis ou possíveis xdcarcinógenos humanos, portanto, os fabricantes devem considerar a causa provável da formação de nitrosamina e avaliar o risco de formação de nitrosamina ou contaminação em seus medicamentos e a agência pode sugerir que determinados medicamentos se tornem prioridades para a avaliação de risco.
Referências:
- https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-questions-answers-marketing-authorisation-holders/applicants-chmp-opinion-article-53-regulation-ec-no-726/2004-referral-nitrosamine-impurities-human-medicinal-products_en.pdf
- https://www.fda.gov/media/141720/download
- https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-works-avoid-shortage-sitagliptin-following-detection-nitrosamine-impurity
- https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/referral-procedures/nitrosamine-impurities#review-of-sartans-(angiotensin-ii-receptor-antagonists)-section
- https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/referral-procedures/nitrosamine-impurities
