Herausforderungen und Lösung von Nitrosamin-Verunreinigungen

Obwohl Gesundheitsbehörden (FDA und EMA) bereits das Risiko eines Nitrosamingehalts in Bereichen wie Lebensmitteln, Trinkgeschirr, Pestiziden und Veterinärprodukten festgestellt haben, kam es in letzter Zeit zu mehreren Vorfällen bei Humanarzneimitteln. Im Juli 2018 wurde Valsartan, ein Medikament zur Behandlung von Bluthochdruck, aufgrund einer Warnung der FDA aufgrund einer Kontamination mit hochgiftigem Nitroso-Dimethylamin (NDMA) zurückgerufen. Bald darauf wurde eine ähnliche Beobachtung für die analogen Medikamente Irbesartan und Losartan gemacht. Die Gesundheitsbehörde warnte im September 2019 vor dem Vorhandensein von NDMA in bestimmten Chargen von Ranitidin.

In pharmazeutischen Produkten gefundene Nitrosaminverunreinigungen gelten als hochwirksame mutagene krebserregende Verbindung und werden gemäß ICH M7(R2) als besorgniserregende Kohorte eingestuft.

Grundursache

Die Hauptursache für solche Nitrosamine wird auf die Tatsache zurückgeführt, dass bei der Herstellung von Arzneimitteln mehrere Amine (z. B. Dimethylamin, Diethylamin) verwendet werden, während Nitrosierungsmittel allgegenwärtig sind (sie können aus synthetischen Reagenzien, Prozessmaterialien, Geräten und Hilfsstoffen stammen). Amidlösungsmittel, die unter bestimmten Reaktionsbedingungen anfällig für Zersetzung sind, sind eine weitere Quelle für sekundäre Amine.

Die FDA hat sieben Nitrosamin-Verunreinigungen gemeldet, die theoretisch in Arzneimittelsubstanzen und Arzneimittelprodukten vorhanden sein könnten:

• N-nitroso dimethylamine (NDMA)
• N-nitroso Diethylamine (NDEA)
• N-nitroso-N-methyl-4-aminobutanoic acid (NMBA)
• N-nitrosoisopropylethyl amine (NIPEA)
• N-nitrosodiisopropylamine (NDIPA)
• N-nitrosodibutylamine (NDBA)
• N-nitrosomethylphenylamine (NMPA)

Einige der N-Nitrosamin-Bildungswege/Reaktionstypen sind unten dargestellt

Hydrolytic and/or thermal degradation of DMF to give DMA and subsequent N nitrosation

N-nitrosative de-alkylation of the tertiary amine DIPEA

Hydrolysis of quaternary ammonium salt TEA HCl to give the tertiary amine TEA and subsequent N-nitrosative de-alkylation

Hydrolytic and/or thermal degradation of NMP to give the secondary amine MBA and subsequent N-nitrosation

Ursachen für die Bildung von N-Nitrosaminen in der Formulierung im Hinblick auf Hilfsstoffe

Mehrere Hilfsstoffe können Nitrate und Nitrite als Verunreinigungen/Kontaminanten in Spuren enthalten. Beispielsweise sind Natriumstärkeglycolat, Croscarmellose-Natrium, vorverkleisterte Stärke, Polyvinylpyrrolidon (PVP), gekreuztes Polyvinylpyrrolidon (cPVP) und Laktose Hilfsstoffe, die Teile pro Million Nitrat oder Nitrit enthalten können.

Risikobewertung und -kontrolle

Da Nitrosamine wahrscheinlich oder möglicherweise krebserregend für den Menschen sind, empfiehlt die FDA den Herstellern, die in dieser Anleitung beschriebenen potenziellen Ursachen der Nitrosaminbildung sowie alle anderen beobachteten Wege zu berücksichtigen und das Risiko einer Nitrosaminkontamination oder -bildung in ihren Wirkstoffen und Arzneimitteln zu bewerten.

Eine Risikobewertung sollte für den API-Syntheseweg, Ausgangsmaterialien, Zwischenprodukte, Rohstoffe (Lösungsmittel, Reagenzien, Katalysatoren usw.) und den Herstellungsprozess des Endprodukts (Rohstoffe, Verpackung usw.) unter Berücksichtigung der potenziellen und bestätigten Grundursachen durchgeführt werden die Bildung und Verunreinigung von N-Nitrosaminen bei der API-Synthese und im Endprodukt.

Die folgenden beitragenden Faktoren sollten bewertet werden.

Verwendung von Nitritsalzen und -estern in Gegenwart sekundärer oder tertiärer Amine innerhalb derselben oder verschiedener Schritte des Herstellungsprozesses.

Quellen für sekundäre oder tertiäre Amine können auch Ausgangsmaterialien, Zwischenprodukte, Reagenzien und Lösungsmittel sein.

• Verwendung von desinfiziertem Wasser
• Oxidation von Hydrazin, Hydraziden und Hydrazonen während der Synthese
• Verwendung kontaminierter Rückgewinnungs- oder Recyclingmaterialien
• Verwendung kontaminierter Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte
• Verschleppung von Nitrosaminen
• Verschleppung von Aminen (Verunreinigungen, Abbau, Lösungsmittel)
• Irgendein anderer Faktor

Bei Formulierungsprodukten sollte die Bewertung im Hinblick auf Folgendes erfolgen:

• Hilfsstoffverunreinigungen
• API verschleppt Verunreinigungen
• API-Stabilität/-Verschlechterung
• Ausrüstung
• Verarbeitungshilfsmittel

Nitrosamin-Arzneistoffbedingte Verunreinigungen (NDSRI)

Bei Arzneimittelmolekülen, die sekundäre Amin- oder tertiäre Aminzentren enthalten, besteht die Gefahr, dass sie durch Nitrosierung der Aminfunktionalität Nitrosamin-Wirkstoff-bedingte Verunreinigungen/NDSRIs bilden. Dies kann unter Bedingungen geschehen, die mit der Formulierung und dem Herstellungsprozess des Arzneimittels zusammenhängen, beispielsweise durch Reaktion mit restlichen Nitriten in Hilfsstoffen, die zur Herstellung des Arzneimittels verwendet werden. Diese Verunreinigungen haben eine strukturelle Ähnlichkeit mit dem API (mit dem API oder dem API-Fragment in der chemischen Struktur) und sind daher für jedes API einzigartig.

Akzeptable Aufnahme

Da Nitrosamin-Verunreinigungen außerordentlich starke Karzinogene sind, ist unklar, ob dies eine universelle Eigenschaft aller Mitglieder dieser Klasse ist. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat vorläufige akzeptable Grenzwerte für ausgewählte Nitrosaminverunreinigungen auf 26,5 ng/Tag bzw. 96 ng/Tag festgelegt, basierend auf ihrer Ähnlichkeit mit N-Nitrosodiethylamin (NDEA) bzw. N-Nitrosodimethylamin (NDMA).

Die FDA empfiehlt die folgende akzeptable Aufnahmemenge (AI) für niedermolekulares Nitrosamin

Der AI-Grenzwert ist die tägliche Exposition gegenüber einem Nitrosamin, die nach 70-jähriger Exposition einem Krebsrisiko von ungefähr 1:100.000 entspricht.

Akzeptable Aufnahme für NDSRIs

Zu Beginn legten die Gesundheitsbehörden für die NDSRIs dieselben konservativen AI-Grenzwerte fest wie für kleine Nitrosaminmengen von 26 ng/Tag. Allerdings wurden die strengen Werte für die NDSRIs als unerreichbar befunden

Im Juli 2023 aktualisierten die EMA und die FDA ihre Leitlinien zu Nitrosamin-Verunreinigungen, einschließlich des Carcinogenic Potency Categorization Approach (CPCA) zur Festlegung von Aufnahmegrenzen in Fällen ohne direkte Daten zur Mutagenität.

Im Juli 2023 haben die EMA und die FDA haben ihre Leitlinien aktualisiert auf Nitrosamin-Verunreinigungen,einschließlich des Carcinogenic Potency Categorization Approach (CPCA) zur Festlegung von Aufnahmegrenzwerten in Fällen ohne direkte Mutagenitätsdaten.

Die CPCA geht davon aus, dass α-hydroxylierte Derivate von Nitrosaminen für die starke Mutagenität und Karzinogenität verantwortlich sind. Es wird erwartet, dass Strukturmerkmale, die die Günstigkeit des Aktivierungsmechanismus direkt erhöhen oder verringern, einen entsprechenden Einfluss auf die krebserzeugende Wirksamkeit haben. Daher kann auf der Grundlage seiner Strukturmerkmale eine Vorhersage des mutagenen Potenzials und der karzinogenen Wirksamkeit eines N-Nitrosamins erstellt werden.

Wenn der beobachtete Wert eines NDSRI in einem Arzneimittel den von der CPCA festgelegten AI-Grenzwert überschreitet, empfehlen EMA und FDA, eine wissenschaftlich begründete Begründung für die weitere Verfolgung vorzulegen. Die Anwendung einer Analogiebewertung auf einen geeigneten Ersatz könnte zur Unterstützung eines höheren KI-Grenzwerts genutzt werden.

Analoge Bewertung basierend auf einem Ersatzwert: Ein NDSRI kann einen gut begründeten KI-Grenzwert haben, der auf einem Ersatzwert basiert, der eine Schätzung des Krebsrisikos von 1 zu 100.000 beibehält und über dem empfohlenen KI-Grenzwert liegt, der mit dem vorhergesagten Karzinogen verbunden ist. Potenzkategorie für diesen NDSRI in bestimmten Fällen. Hersteller können eine (Q)SAR-Analyse durchführen, um das mutagene Potenzial vorherzusagen, indem sie die in ICH M7(R2) beschriebenen Empfehlungen befolgen, wenn sie eine Analogiebewertung auf der Grundlage eines Ersatzes durchführen. Um einen KI-Grenzwert zu berechnen, empfiehlt die Gesundheitsbehörde die Auswahl von Ersatzstoffen mit belastbaren Daten zur Karzinogenität.

Abschluss

Das Vorhandensein von N-Nitrosoamin-Verunreinigungen in Arzneimittelsubstanzen und pharmazeutischen Produkten stellt aufgrund ihrer extremen Mutagenität und Karzinogenität ein erhebliches Risiko für die menschliche Gesundheit dar. Die Komplexität und das Verständnis hinsichtlich der Nitrosaminverunreinigungen in Arzneimitteln haben sich seit Juni 2018 weiterentwickelt. Gesundheitsbehörden und die Pharmaindustrie ergreifen weiterhin Maßnahmen, um Bedenken im Zusammenhang mit Nitrosaminen auszuräumen und die Risiken zu mindern.

Eine angemessene Risikobewertung und systematische Erkenntnisse im Zusammenhang mit der Toxizität werden eine konstruktive Lösung für das aktuelle Problem sein.