Por qué las impurezas de moléculas pequeñas se están volviendo más complejas que los principios activos (API)
El perfil de impurezas constituye una parte esencial y crítica del desarrollo de fármacos de molécula pequeña. Toda organización farmacéutica debe comprender el perfil de impurezas del principio activo (API) que fabrica o desarrolla, así como conocer la estrategia de control aplicable a lo largo de todo su ciclo de vida. Una estrategia de gestión del perfil de impurezas bien organizada y controlada garantiza la calidad del producto, mejora la calidad del proceso lote a lote y asegura la inocuidad. Asimismo, todos estos parámetros facilitan la presentación fluida de la documentación ante las autoridades reguladoras. El proceso de desarrollo de un API con una estrategia controlada para monitorear sus impurezas es sumamente complejo; a menudo, más complejo que el propio API.
Hoy en día, la gestión de las impurezas en fármacos de molécula pequeña resulta más compleja que la del propio API debido a las rutas de síntesis multietapa altamente sofisticadas empleadas para su producción, a la necesidad de desarrollar principios activos para terapias de mayor potencia y a las exigencias de las agencias reguladoras de garantizar medidas sólidas de control de procesos. Aunque poseen un tamaño molecular reducido, estos principios activos presentan una estructura compleja y son difíciles de sintetizar. Las impurezas, subproductos e intermedios asociados presentan una complejidad estructural y un peso molecular comparables a los del propio API. Estos fármacos se obtienen mediante procesos de síntesis largos y multietapa, lo que propicia la aparición de diversas impurezas, incluidos isómeros, intermedios y subproductos.
A continuación se analizan varias razones adicionales.
1. Ruta de síntesis compleja:
1a. Formación de subproductos en síntesis multietapa
La síntesis moderna de principios activos farmacéuticos (API), a menudo dirigida a enfermedades complejas, emplea métodos sofisticados. La realización de 10 a 15 o más etapas de síntesis suele aumentar la probabilidad de formación de subproductos; estos pueden resultar complejos en cuanto a peso molecular y estructura. En muchos procesos, los productos intermedios y las materias primas clave no se eliminan por completo y pasan a constituir impurezas complejas en el API final.
1b. Quiralidad, catalizadores metálicos e interacciones con el disolvente
En algunos casos, un fármaco con quiralidad axial puede generar isómeros químicamente muy similares al compuesto original, los cuales resultan difíciles de identificar y separar. Muchos procesos emplean metales de transición como catalizadores; estas reacciones pueden dar lugar a la formación de residuos metálicos. En ciertas reacciones se utilizan sistemas de disolventes complejos para la purificación, lo que puede provocar la formación de diversos productos resultantes de la interacción entre el disolvente y el principio activo (API). La necesidad de principios activos de alta potencia en áreas terapéuticas específicas, como la oncología, plantea importantes consideraciones toxicológicas; por consiguiente, las impurezas generadas durante el proceso pueden resultar más complejas y peligrosas que la propia sustancia farmacológica.
2. Problemas de degradación y estabilidad:
2a. Degradación ambiental y relacionada con la formulación
Muchos principios activos farmacéuticos (API) sintetizados mediante nuevos procesos son altamente inestables y se degradan rápidamente, dando lugar a mezclas complejas de compuestos. Factores ambientales como el calor, la humedad y la luz pueden provocar dicha degradación. A menudo, estos productos de degradación poseen propiedades químicas similares a las del principio activo, lo que dificulta su aislamiento en forma pura y los convierte en entidades más complejas que el propio principio activo. Asimismo, pueden formarse impurezas cuando la sustancia farmacológica interactúa con los materiales de acondicionamiento o con los excipientes empleados en la formulación, lo que genera numerosas impurezas complejas, novedosas e inesperadas.
2b. Contaminación cruzada en instalaciones multiproducto
En las instalaciones de fabricación multiproducto, los residuos de una campaña de fabricación anterior pueden interactuar con el lote actual de principio activo (API), dando lugar a impurezas inesperadas y difíciles de predecir. Por lo general, estas impurezas no son reproducibles ni repetibles, lo que complica enormemente el aislamiento y la identificación de su origen. Actualmente, la industria farmacéutica adopta cada vez más procesos de síntesis multietapa novedosos y de diseño sofisticado, alejándose de enfoques más sencillos. Estos procesos altamente sofisticados generan también subproductos complejos, haciendo que dichos subproductos o impurezas resulten más complejos que el propio principio activo.
3. Variabilidad de la materia prima:
Para mantener la rentabilidad de los productos, los fabricantes suelen recurrir a materias primas de bajo coste. Estas materias primas pueden presentar un perfil de impurezas variable. Dicha variabilidad en los niveles de impurezas —que pueden situarse a veces por debajo y otras por encima del 0,10 %— puede dar lugar a la formación de impurezas complejas e impredecibles en el principio activo (API) final. En la mayoría de los casos, los plazos de desarrollo acelerados dificultan garantizar una ruta de síntesis optimizada y plenamente verificada, lo que deriva en niveles elevados de impurezas complejas cuando el proceso de síntesis no ha sido totalmente validado.
4. Requisitos normativos:
4a. Carga de identificación y caracterización
Dado que la mayoría de las organizaciones de fabricación emplean procesos de síntesis nuevos, complejos y de múltiples etapas, las impurezas resultantes suelen ser desconocidas y requieren una labor exhaustiva para su identificación, aislamiento y caracterización. Este trabajo puede llevar más tiempo que la propia fabricación del principio activo (API). Todos los organismos reguladores exigen la identificación y cuantificación de estas impurezas desconocidas a niveles muy bajos.
4b. ICH M7 y control de impurezas a nivel de trazas
Las expectativas regulatorias en torno a las impurezas mutagénicas se han intensificado en los últimos años. Guía ICH M7 exige a los fabricantes identificar y cuantificar las impurezas potencialmente mutagénicas a niveles de traza, ya que dichas impurezas pueden ser tóxicas incluso a concentraciones muy bajas.
5. Desafíos analíticos:
5a. Coelución y similitud estructural
La identificación y caracterización de impurezas son procesos que siempre plantean desafíos y requieren técnicas analíticas específicas. La coelución es un problema frecuente durante el análisis, ya que muchas impurezas presentan estructuras químicas muy similares a las del principio activo (API).
5b. Costos de instrumentación y accesibilidad
Para el análisis de impurezas se requieren instrumentos analíticos sofisticados y de alta precisión. Estos instrumentos son muy costosos, lo que hace que el análisis de impurezas resulte caro y, en ocasiones, inasequible para los fabricantes más pequeños. La caracterización de impurezas constituye una tarea analítica considerablemente más compleja que el propio análisis del principio activo (API), lo que contribuye a la complejidad y al coste general de la gestión de impurezas.
Conclusión:
La mayoría de los principios activos farmacéuticos (API) que se desarrollan hoy en día están destinados a indicaciones terapéuticas específicas y se fabrican mediante procesos químicos complejos de múltiples etapas, todo ello cumpliendo con unas exigencias normativas cada vez más rigurosas. En consecuencia, la fabricación de API ha dejado de ser una tarea sencilla y se vuelve más compleja año tras año. La caracterización de las impurezas generadas durante este proceso de fabricación resulta aún más crítica y compleja que la propia fabricación de la sustancia farmacológica. Desde un punto de vista analítico, las impurezas plantean mayores desafíos que los propios API: a menudo se presentan en niveles de traza, muestran diversidad estructural y requieren recursos que superan a los necesarios para el propio API.
Preguntas frecuentes:
La industria farmacéutica está evolucionando hacia procesos de síntesis más complejos, de múltiples etapas y que emplean diversos disolventes, destinados a la obtención de principios activos (API) para enfermedades complejas. La creciente presión regulatoria —que incluye la exigencia de identificar y cuantificar impurezas a niveles de traza— hace que la gestión de dichas impurezas sea una tarea considerablemente más compleja que la propia fabricación del principio activo.
La identificación y caracterización de impurezas siempre representan un desafío y requieren técnicas específicas. Los equipos de análisis pueden enfrentarse a diversos problemas a lo largo del proceso. Los instrumentos sofisticados y de alta precisión necesarios para detectar impurezas a niveles de traza son muy costosos de adquirir y mantener, lo que encarece el análisis de impurezas, llegando a veces a superar el coste del propio análisis del principio activo (API).
Reference:
- ICH. INTERNATIONAL CONFERENCE on HARMONISATION of TECHNICAL REQUIREMENTS for REGISTRATION of PHARMACEUTICALS for HUMAN USE ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE IMPURITIES in NEW DRUG PRODUCTS Q3B(R2). 2006, database.ich.org/sites/default/files/Q3B%28R2%29%20Guideline.pdf.
