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  • Tipos de impurezas en productos farmacéuticos

    En la industria farmacéutica, pueden existir o desarrollarse impurezas tanto en el API como en la formulación. El aislamiento, la identificación y la cuantificación de los diferentes tipos de impurezas son importantes para el desarrollo de fármacos y también para los requisitos reglamentarios. Las impurezas presentes en los API y en los productos terminados necesitan un perfil de impurezas para controlar su calidad.

    El ICH (Consejo Internacional para la Armonización) formuló las pautas y clasificó las impurezas en: orgánicas, inorgánicas y solventes residuales. Las impurezas en el fármaco nuevo se refieren a Q3A (R2), las pautas adicionales abordan las impurezas, la química y la lista de impurezas en las especificaciones; su umbral, calificación e identificación. Q3B (R2), hace referencia a las impurezas en los productos farmacéuticos nuevos, y define aquellas impurezas que pueden surgir del principio activo como producto de degradación o de la interacción entre el excipiente y el principio activo o los materiales de embalaje primarios (componentes). Q3C (R8) alude a las directrices para disolventes residuales.

    Las farmacopeas como la Farmacopea británica (BP), la Farmacopea india (IP) y la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) también han enumerado los límites permitidos de impurezas presentes en el principio activo o los productos farmacéuticos.

    Las impurezas en los productos farmacéuticos son distintas de las de los fármacos o ingredientes que surgen de la síntesis; de los productos químicos no deseados que permanecen con los ingredientes farmacéuticos activos (API), o de las que se desarrollan durante la formulación o el envejecimiento tanto del API como de la formulación.

    Tipos de impurezas farmacéuticas

    Las impurezas farmacéuticas pueden ser de tres tipos: Impurezas estrechamente relacionadas con el producto y provenientes del químico o de la propia vía biosintética; Impurezas formadas por descomposición espontánea del fármaco durante el almacenamiento; y/o por exposición a condiciones extremas o a los precursores que puedan estar presentes en el producto final como impurezas.

    Según las directrices de la ICH, las impurezas del fármaco producidas por síntesis química pueden clasificarse en términos generales en las siguientes tres categorías:

    Impurezas Orgánicas

    Las impurezas orgánicas son potenciales y es más probable que surjan durante el proceso de síntesis o tal vez durante el almacenamiento de sustancias farmacológicas. En la síntesis, están involucradas diferentes reacciones químicas, y las impurezas asociadas con la materia prima también pueden contribuir al perfil de impurezas del fármaco.

    Las impurezas volátiles orgánicas son solventes residuales usados ​​y producidos durante la síntesis de sustancias farmacológicas o en los excipientes usados ​​en la producción de formulaciones farmacológicas. Además, las impurezas del material intermedio o de partida pueden estar presentes en el fármaco si no se eliminan adecuadamente durante la síntesis de múltiples pasos.

    A veces, la degradación de los productos finales da como resultado la formación de impurezas durante la fabricación de fármacos a granel, y estos productos de degradación pueden surgir del almacenamiento, el proceso de síntesis y la formulación del producto farmacéutico.

    Impurezas inorgánicas

    Las impurezas inorgánicas, generalmente, se detectan y cuantifican mediante la farmacopea u otros estándares apropiados y pueden derivar de excipientes y procesos de fabricación. Estas impurezas se obtienen en sustancias y productos farmacéuticos durante la fabricación.

    Los tipos de impurezas inorgánicas más comunes son:

    • Reactivos, ligandos y catalizadores
    • Metales pesados ​​u otros metales residuales
    • Sales inorgánicas
    • Ayudas de filtración, carbón y otros materiales

    Disolventes residuales

    Los solventes residuales en los productos farmacéuticos son químicos orgánicos volátiles y sustancias potencialmente indeseables. Están presentes en cantidades mínimas y deben eliminarse. La presencia de estos químicos no deseados, incluso en cantidades mínimas, puede influir en la eficacia y seguridad de los productos farmacéuticos, la presencia de solventes residuales puede afectar las propiedades de las sustancias farmacéuticas, como la cristalización, la disolución y el color, etc.

    Se utilizan técnicas analíticas como la cromatografía de gases para identificar los disolventes presentes como disolventes residuales. Las impurezas superiores al 0,1 % deben identificarse y cuantificarse mediante métodos selectivos para reducir el número de impurezas a un nivel aceptable.

    Los disolventes residuales según las directrices de la ICH son los siguientes:

    Clase 1: se deben evitar los solventes y no se deben emplear en la fabricación de sustancias farmacéuticas debido a su toxicidad inaceptable, y se debe restringir el uso. Los disolventes como el benceno tienen un límite de 2 ppm, 1,2 dicloroetano de 5 ppm, 1,1 dicloroeteno de 8 ppm, 1,1,1 tricloroetano de 1500 ppm y tetracloruro de carbono de 4 ppm.

    Clase 2: los disolventes deben limitarse en los productos farmacéuticos debido a su toxicidad inherente.

    Clase 3: Los disolventes tienen un potencial de toxicidad bajo y se consideran menos tóxicos y de menor riesgo para la salud humana. Los solventes residuales de 50 mg diarios o menos (correspondientes a 5000 ppm o 0.5% bajo la opción I) serían aceptables sin justificación. Si el disolvente no dispone de datos toxicológicos adecuados, el fabricante debe justificar los niveles de estos disolventes en los productos farmacéuticos.

    Tipos de impurezas en productos farmacéuticos

    Deben seguirse estrictamente las pautas anteriores del ICH Clase I, II y III para disolventes residuales, y los detalles y su límite de ppm a las pautas mencionadas en ICH Q3C (R8).

    La determinación cuantitativa de estas impurezas podría utilizarse como método para la validación y control de calidad de medicamentos. Las autoridades reguladoras como la FDA, la TGA, la CGMP y la MCA de los EE. UU. insisten en que los fármacos se perfilen con impurezas.

    Las impurezas en nuevos fármacos

    1. El aspecto químico incluye clasificación e identificación de impurezas, generación de informes, listado de impurezas en especificaciones y una breve discusión de procedimientos analíticos.
    2. El aspecto de seguridad incluye orientación específica para cuantificar las impurezas presentes, sustancialmente en niveles más bajos, en una sustancia farmacológica utilizada en estudios clínicos.

    Las impurezas se encuentran en los API a menos que se tome el control adecuado en cada paso involucrado a lo largo de la síntesis de varios pasos, por ejemplo: en el volumen de paracetamol, hay una prueba límite para p-aminofenol, que podría ser un material de partida para un fabricante o ser un intermedio para los demás como en la figura 1, producción de paracetamol a partir del intermedio p-aminofenol. La degradación del producto final también puede formar impurezas durante la fabricación de medicamentos a granel.

    Por ejemplo, la degradación de la penicilina y la cefalosporina son bien conocidos como productos de degradación. La presencia de un anillo β-lactámico y de un a-amino en la cadena lateral C6 o C7 juega un papel crítico en su degradación.

    Preguntas frecuentes

    ¿Cuáles son las impurezas en los productos farmacéuticos?

    Las impurezas farmacéuticas son los materiales orgánicos, inorgánicos o los disolventes residuales. Estos pueden ser distintos de las sustancias farmacéuticas, de los ingredientes que surgen de la síntesis o  de los productos químicos no deseados que permanecen con los ingredientes farmacéuticos activos (API) y/o se desarrollan durante la formulación del producto farmacéutico.

    ¿Qué son las impurezas orgánicas?

    Las impurezas orgánicas son impurezas farmacéuticas relacionadas con los procesos o medicamentos. Es más probable que estas impurezas surjan durante el proceso de síntesis o tal vez durante el almacenamiento de sustancias farmacológicas. En la síntesis, están involucradas diferentes reacciones químicas, y las impurezas asociadas con la materia prima también pueden contribuir al perfil de impurezas del fármaco.

    ¿Qué son los disolventes residuales?

    Los disolventes residuales de los productos farmacéuticos son sustancias químicas orgánicas volátiles y sustancias potencialmente indeseables. Están presentes en cantidades mínimas y deben eliminarse. Estos productos químicos no deseados, incluso en cantidades mínimas, pueden influir en la eficacia y seguridad de los productos farmacéuticos.

    Referencia:

    1. Sv Saibaba. “PHARMACEUTICAL IMPURITIES and THEIR CHARACTERIZATION: A REVIEW.” ResearchGate, unknown, Apr. 2016, www.researchgate.net/publication/315728030_PHARMACEUTICAL_IMPURITIES_AND_THEIR_CHARACTERIZATION_A_REVIEW. Accessed 24 Mar. 2023.
    2. ‌Chandrawanshi, HarishK, et al. “Recent Trends in the Impurity Profile of Pharmaceuticals.” Journal of Advanced Pharmaceutical Technology & Research, vol. 1, no. 3, 2010, p. 302, https://doi.org/10.4103/0110-5558.72422. Accessed 24 Mar. 2023.