En la industria farmacéutica actual, el enfoque en la identificación y evaluación de nitrosaminas en productos farmacéuticos e ingredientes farmacéuticos activos (API) se ha intensificado debido a la naturaleza cancerígena potencial de estas impurezas. Las nitrosaminas son motivo de gran preocupación, ya que pueden ser genotóxicas, mutagénicas y posiblemente cancerígenas. La detección de impurezas de nitrosamina en medicamentos comúnmente recetados que se usan para diversos tratamientos genera alarmas sobre posibles fuentes y procesos de fabricación que pueden conducir a su presencia.
La importancia de la evaluación de riesgos de nitrosamina
La evaluación del riesgo de nitrosamina es fundamental para que los fabricantes farmacéuticos cumplan con los requisitos reglamentarios y garanticen la seguridad de los pacientes. La FDA ha estado investigando activamente las impurezas de nitrosamina desde 2018, centrándose en medicamentos como los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) como la ranitidina, la nizatidina y la metformina. En respuesta a la creciente preocupación, la FDA ha publicado una guía para la industria sobre la formación de nitrosaminas y sus causas fundamentales en los API y productos farmacéuticos, enfatizando la necesidad de una evaluación de riesgos y una acción preventiva.
Las impurezas de nitrosamina se encontraron por primera vez en algunos de los medicamentos comúnmente recetados para el tratamiento de la diabetes, los antiácidos y otros.
Orientaciones y recomendaciones de la FDA
La guía “Control de impurezas de nitrosamina en medicamentos humanos” de la FDA (Rev. 1, febrero de 2021) identifica a las nitrosaminas como carcinógenos humanos probables o posibles. En consecuencia, los fabricantes deben evaluar el riesgo de formación o contaminación de nitrosaminas en sus productos farmacéuticos, con especial atención a los productos farmacéuticos definidos priorizados para la evaluación de riesgos.
Pasos para mitigar las impurezas de nitrosamina
Los fabricantes de productos farmacéuticos y API toman las siguientes medidas para mitigar las impurezas de nitrosamina en sus productos:
- Evaluar el riesgo de impurezas de nitrosamina: esto incluye la evaluación de todos los productos comercializados, API y productos que no están aprobados o tienen aplicaciones pendientes. La evaluación de riesgos debe realizarse de manera oportuna, con base en la priorización de los medicamentos.
- Realice pruebas de confirmación para detectar la presencia de impurezas de nitrosamina. Esta prueba debe realizarse utilizando métodos validados.
- Informar los cambios implementados para reducir o prevenir las impurezas de nitrosamina en productos farmacéuticos y API. Esto incluye enviar un DMF (Drug Master File) y enmiendas a 21 CFR 314.420(c).
Recomendaciones para los fabricantes de API
- Evalúe el proceso de fabricación y lleve a cabo una evaluación de riesgos para identificar el potencial de impurezas de nitrosamina. Si se identifica el riesgo, se deben realizar pruebas de confirmación para los lotes utilizando métodos validados apropiados.
- Tome las medidas adecuadas para reducir el riesgo de contaminación por nitrosaminas en los API donde exista la posibilidad de que haya impurezas de nitrosaminas. Esto puede incluir cambios en el proceso de fabricación, el uso de diferentes materias primas o la adición de secuestrantes de nitrosamina.
- Si hay nitrosaminas presentes, detecte e investigue la causa raíz. Esto puede implicar trabajar con un laboratorio calificado para identificar la impureza de nitrosamina específica y su fuente.
- Implementar los cambios necesarios en el proceso de fabricación para prevenir o reducir las impurezas de nitrosamina. Esto puede implicar cambios en la temperatura, el pH u otros parámetros del proceso.
Recomendaciones a los fabricantes de medicamentos
- Realice una evaluación de riesgos del potencial de impurezas de nitrosamina en productos farmacéuticos. Esta evaluación debe incluir la colaboración con el fabricante del API para identificar el riesgo de impurezas de nitrosamina en las materias primas del API u otras condiciones del proceso.
- Evalúe cualquier vía (incluida la degradación) que pueda iniciar la formación de nitrosaminas durante el almacenamiento o la fabricación del producto farmacéutico.
- Si la evaluación de riesgos determina que no hay posibilidad de impurezas de nitrosamina, no se requiere ninguna otra acción.
- Si se identifica un riesgo de nitrosamina, los lotes deben analizarse utilizando métodos validados apropiados.
- Si se detectan impurezas de nitrosamina, el fabricante debe investigar la causa raíz e implementar cambios para reducir o mitigar las impurezas de nitrosamina en el proceso de fabricación.
- Si un titular de API DMF realiza cambios de proceso en el ROS en función de las pruebas de confirmación, debe enviar enmiendas al DMF e informar a cada fabricante del producto farmacéutico que hace referencia al DMF (incluidas las solicitudes aprobadas y pendientes) de acuerdo con 21 CFR 314.420( C).
- Si el producto farmacéutico necesita cambios para evitar la formación de nitrosaminas, el titular de la solicitud debe enviar un suplemento para notificar a la FDA sobre dichos cambios en las condiciones establecidas en las solicitudes aprobadas más allá de las variaciones ya previstas en sus solicitudes según 21 CFR.
Preguntas frecuentes
La evaluación de riesgos debe incluir la evaluación de cualquier vía (incluida la degradación) que pueda iniciar la nitrosamina durante el almacenamiento o la fabricación del producto farmacéutico. Si la evaluación de riesgos descubre que no hay posibles impurezas de nitrosamina, entonces no es necesario tomar ninguna medida adicional. Si se identifica un riesgo de nitrosamina en el producto farmacéutico, entonces se deben realizar pruebas de lotes con métodos de validación adecuados y si hay detección de nitrosamina. impureza que el fabricante debe explorar la causa raíz y aplicar cambios para reducir o mitigar las impurezas de nitrosamina en el proceso de fabricación.
En la Industria Farmacéutica, el enfoque principal es la identificación y presencia de nitrosaminas en productos farmacéuticos y los fabricantes de API y productos farmacéuticos tienen hallazgos de impurezas de nitrosamina que pueden ser carcinógenos humanos en los medicamentos y requieren la necesidad de una estrategia de evaluación de riesgos en productos farmacéuticos para presencia potencial de nitrosaminas.
El proceso de fabricación debe tener una estrategia de control con respecto a las N-nitrosaminas e incluir las medidas prospectivas y actuales para mitigar el riesgo de generación o contaminación con nitrosamina (como cambio en el proceso de fabricación, cambio en la calidad de la materia prima, desarrollo de métodos, especificaciones apropiadas). , y también para evaluar el equipo y las instalaciones, así como su procedimiento de limpieza y monitoreo ambiental).
Referencias:
