Dans l’industrie pharmaceutique d’aujourd’hui, l’accent mis sur l’identification et l’évaluation des nitrosamines dans les produits pharmaceutiques et les ingrédients pharmaceutiques actifs (API) s’est intensifié en raison de la nature potentiellement cancérigène de ces impuretés. Les nitrosamines sont très préoccupantes car elles peuvent être génotoxiques, mutagènes et éventuellement cancérigènes. La détection des impuretés de nitrosamine dans les médicaments couramment prescrits utilisés pour divers traitements déclenche l’alarme sur les sources potentielles et les processus de fabrication pouvant conduire à leur présence.
L’importance de l’évaluation des risques liés à la nitrosamine
L’évaluation des risques liés à la nitrosamine est essentielle pour que les fabricants de produits pharmaceutiques se conforment aux exigences réglementaires et garantissent la sécurité des patients. La FDA étudie activement les impuretés de nitrosamine depuis 2018, en se concentrant sur des médicaments tels que les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) comme la ranitidine, la nizatidine et la metformine. En réponse à cette préoccupation croissante, la FDA a publié des lignes directrices à l’intention de l’industrie sur la formation de nitrosamine et ses causes profondes dans les API et les produits pharmaceutiques, soulignant la nécessité d’une évaluation des risques et d’une action préventive.
Les impuretés de nitrosamine ont été découvertes pour la première fois dans certains des médicaments couramment prescrits pour traiter le diabète, les antiacides et autres.
Directives et recommandations de la FDA
Les directives Contrôle des impuretés de nitrosamine dans les médicaments humains de la FDA (Rév. 1, février 2021) identifient les nitrosamines comme cancérogènes probables ou possibles pour l’homme. En conséquence, les fabricants devraient évaluer le risque de formation ou de contamination de nitrosamine dans leurs produits pharmaceutiques, en accordant une attention particulière aux produits médicamenteux précis prioritaires pour l’évaluation des risques.
Étapes pour atténuer les impuretés de nitrosamine
Les fabricants de produits pharmaceutiques et d’IPA prennent les mesures suivantes pour atténuer les impuretés de nitrosamine dans leurs produits :
- Évaluer le risque d’impuretés de nitrosamine : cela comprend l’évaluation de tous les produits commercialisés, des API et des produits dont les applications sont sous-approuvées ou en attente. L’évaluation des risques doit être effectuée en temps opportun, en fonction de la priorisation des médicaments.
- Effectuer des tests de confirmation pour la présence de toute impureté de nitrosamine. Ces tests doivent être effectués à l’aide de méthodes validées.
- Signaler les modifications mises en œuvre pour réduire ou prévenir les impuretés de nitrosamine dans les produits pharmaceutiques et les API. Cela comprend la soumission d’un DMF (Drug Master File) et des modifications au 21 CFR 314.420(c).
Recommandations aux fabricants d’API
- Évaluez le processus de fabrication et effectuez une évaluation des risques pour identifier le potentiel d’impuretés de nitrosamine. Si le risque est identifié, des tests de confirmation doivent être effectués pour les lots en utilisant des méthodes validées appropriées.
- Prendre des mesures appropriées pour réduire le risque de contamination par la nitrosamine pour les API où il existe un potentiel d’impuretés de nitrosamine. Cela peut inclure des modifications du processus de fabrication, l’utilisation de différentes matières premières ou l’ajout d’éliminateurs de nitrosamine.
- Si des nitrosamines sont présentes, détectez et étudiez la cause profonde. Cela peut impliquer de travailler avec un laboratoire qualifié pour identifier l’impureté spécifique de nitrosamine et sa source.
- Mettre en œuvre les changements nécessaires au processus de fabrication pour prévenir ou réduire les impuretés de nitrosamine. Cela peut impliquer des modifications de la température, du pH ou d’autres paramètres du processus.
Recommandations aux fabricants de médicaments
- Effectuer une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans les produits pharmaceutiques. Cette évaluation doit inclure une collaboration avec le fabricant de l’API pour identifier le risque de présence d’impuretés de nitrosamine dans les matières premières de l’API ou dans d’autres conditions de traitement.
- Évaluer toute voie (y compris la dégradation) susceptible d’initier la formation de nitrosamine pendant le stockage ou la fabrication du produit médicamenteux.
- Si l’évaluation des risques révèle qu’il n’y a aucun potentiel d’impuretés de nitrosamine, aucune autre mesure n’est requise.
- Si un risque lié à la nitrosamine est identifié, les lots doivent être testés à l’aide de méthodes validées appropriées.
- Si des impuretés de nitrosamine sont détectées, le fabricant doit en rechercher la cause profonde et mettre en œuvre des changements pour réduire ou atténuer les impuretés de nitrosamine dans le processus de fabrication.
- Si un titulaire d’API DMF apporte des modifications au processus dans le ROS sur la base des tests de confirmation, il doit soumettre des modifications au DMF et informer chaque fabricant du produit médicamenteux qui a fait référence au DMF (y compris les demandes approuvées et en attente) conformément à 21 CFR 314.420 ( c).
- Si le produit médicamenteux nécessite des modifications pour empêcher la formation de nitrosamine, le titulaire de la demande doit soumettre un supplément pour informer la FDA de toute modification des conditions établies dans les demandes approuvées au-delà des variations déjà prévues dans leurs demandes conformément au 21 CFR.
FAQ
L’évaluation des risques doit inclure l’évaluation de toute voie (y compris la dégradation) susceptible d’initier la nitrosamine pendant le stockage ou la fabrication du produit médicamenteux. Si l’évaluation des risques révèle qu’il n’y a pas d’impuretés potentielles de nitrosamine, aucune mesure supplémentaire n’est nécessaire. Si un risque de nitrosamine est identifié dans le produit médicamenteux, des tests sur les lots doivent être effectués avec des méthodes de validation appropriées et s’il y a détection de nitrosamine. impureté, le fabricant doit explorer la cause profonde et appliquer des changements pour réduire ou atténuer les impuretés de nitrosamine dans le processus de fabrication.
Dans l’industrie pharmaceutique, l’accent est mis sur l’identification et la présence de nitrosamines dans les produits pharmaceutiques. Les fabricants d’API et de produits pharmaceutiques ont découvert des impuretés de nitrosamine qui peuvent être probablement cancérogènes pour l’homme dans les médicaments et nécessitent une stratégie d’évaluation des risques dans les produits pharmaceutiques. présence potentielle de nitrosamines.
Le processus de fabrication doit avoir une stratégie de contrôle concernant les N-nitrosamines et inclure les mesures prospectives et actuelles pour atténuer le risque de génération ou de contamination par la nitrosamine (comme un changement dans le processus de fabrication, un changement dans la qualité des matières premières, le développement de méthodes, des spécifications appropriées). , et également d’évaluer l’équipement et les locaux ainsi que sa procédure de surveillance de l’environnement et de nettoyage).
