As fontes de impurezas em medicamentos e substâncias farmacêuticas podem ser atribuídas ao medicamento ou ingredientes inertes, usados para a formulação de um medicamento. Fontes de impurezas também podem ser trazidas para o medicamento durante o processo de formulação ou pelo contato com a embalagem. A formação de impurezas pode ocorrer em substâncias farmacêuticas, medicamentos ou durante a formulação dos produtos. As fontes de impurezas podem ser da etapa intermediária ou da rota de síntese.
A fonte de impurezas em medicamentos e substâncias farmacêuticas vem de várias fontes e pode ocorrer em diferentes estágios do processo de síntese e durante a preparação de formas farmacêuticas. A maioria das impurezas são características da rota sintética do processo de fabricação.
Conforme o ICH (Conselho Internacional de Harmonização), as impurezas são classificadas como impurezas orgânicas, impurezas inorgânicas e solventes residuais. Q3A (R2) refere-se às impurezas nas novas substâncias medicamentosas. As diretrizes abordam as impurezas, química, listagem de impurezas nas especificações, seu limite, qualificação e identificação. Além disso, Q3B (R2) refere-se a impurezas em novos medicamentos e define as impurezas que podem surgir de medicamentos como um produto de degradação ou da interação entre excipientes e medicamentos ou materiais primários de embalagem (componentes).
De acordo com a diretriz ICH, as impurezas são classificadas como:
Impurezas inorgânicas – As impurezas inorgânicas podem ser derivadas do processo de fabricação e são normalmente conhecidas e identificadas como reagentes, ligantes, sais inorgânicos, metais pesados, catalisadores, auxiliares de filtração, carvão, etc.
Impurezas orgânicas – Impurezas que ocorrem devido a materiais de partida, subprodutos, intermediários, produtos de degradação, reagentes, ligantes e catalisadores.
Solventes residuais – Solventes residuais são as impurezas introduzidas com solventes, ou seja. Classe 1 – Solventes a serem evitados. Classe 2 – Solventes a serem limitados. Classe 3 – Solventes com baixo potencial tóxico.
Nos três tipos acima, o número de impurezas inorgânicas e solventes residuais é limitado. Estes são facilmente identificados e seus efeitos fisiológicos e toxicidade são bem conhecidos. Por esse motivo, os limites estabelecidos pelas farmacopeias e pelas diretrizes do ICH garantem que os efeitos nocivos dessas impurezas não contribuam para a toxicidade ou efeitos colaterais das substâncias medicamentosas. A situação difere com as impurezas orgânicas, como o Ingrediente Farmacêutico Ativo (API), preparado por síntese em várias etapas, resultando em várias impurezas, o que significa que o número e a variedade de suas estruturas são quase ilimitados e altamente dependentes da rota e das condições de reação dê a síntese e vários outros fatores, como a pureza do material de partida, método de isolamento, purificação, condições de armazenamento, etc., Além disso, a toxicidade é desconhecida ou não é facilmente previsível. Por esse motivo, as diretrizes do ICH estabelecem um limite acima do qual a identificação da impureza é obrigatória.
Fontes de impurezas
- Impurezas em materiais iniciais e intermediários: Os materiais iniciais e intermediários são os blocos de construção químicos usados para construir a forma final de uma substância medicamentosa. Matérias-primas e intermediários não reagidos, particularmente aqueles envolvidos nas últimas etapas da síntese, podem sobreviver ao processo sintético e de purificação e aparecer no produto final como impurezas. Por exemplo, na síntese da substância medicamentosa Tipranavir, a anilina é o intermediário na última etapa da síntese. Devido à semelhança entre as estruturas da anilina e do produto final, é difícil eliminá-la totalmente na etapa de purificação subsequente. Consequentemente, aparece na substância medicamentosa em cerca de 0,1%.
- Subprodutos da síntese: Todas as reações químicas não são 100% seletivas; as reações colaterais são comuns durante a síntese de substâncias medicamentosas. Os subprodutos das reações secundárias estão entre as impurezas de processo mais comuns em medicamentos. Os subprodutos podem ser formados por meio de uma variedade de reações secundárias, como reação incompleta, reação exagerada, isomerização, dimerização, rearranjo ou reações indesejadas de materiais de partida ou intermediários com reagentes químicos ou catalisadores.
- Produtos de reação excessiva: Em muitos casos, as etapas anteriores da síntese não são seletivas o suficiente e os reagentes atacam o intermediário não apenas no local desejado. Por exemplo, na síntese do decanoato de nandrolona, a última etapa da síntese é a decanulação do grupo 17-OH. No decorrer da reação exagerada, os reagentes também atacam o grupo 4-eno-3 oxo levando a uma impureza do tipo enol éster (3, 17β-diidroxiestra-3, 5-dieno disdecanoato).
- Produtos de reações colaterais: Algumas das reações colaterais que ocorrem com frequência (que são inevitáveis na síntese de drogas) são bem conhecidas dos químicos sintéticos; outras reações secundárias que levam a impurezas ao nível de traço devem ser detectadas e elucidadas durante o perfil de impurezas. A formação de um derivado de dicetopiperazina é uma reação secundária típica na síntese de peptídeos.
- Impurezas originárias da degradação da substância medicamentosa: As impurezas também podem ser formadas pela degradação do produto final durante a fabricação de medicamentos a granel. Produtos de degradação resultantes do armazenamento ou formulação de diferentes formas farmacêuticas, ou envelhecimento são impurezas comuns em medicamentos. A definição de produto de degradação nas diretrizes do ICH é uma molécula resultante de uma alteração química na substância ocasionada por horas extras ou devido à ação da luz, temperatura, pH ou água ou por reação com o excipiente e/ou o recipiente intermediário sistema de fechamento.
- Impurezas enantioméricas: A maioria das drogas terapêuticas quirais usadas como enantiômeros puros são produtos naturais. O alto nível de enantiosseletividade de sua biossíntese exclui a possibilidade da presença de impurezas enantioméricas. No caso das drogas quirais sintéticas, os racematos que são normalmente comercializados, se for administrado o enantiômero puro, o antípoda é considerado uma impureza. A razão para sua presença pode ser a enantiosseletividade incompleta das sínteses ou a resolução incompleta dos enantiômeros do racemato. Embora as diretrizes do ICH excluam as impurezas enantioméricas, as farmacopeias as consideram como impurezas comuns. Uma única forma enantiomérica da droga quiral é agora considerada uma entidade química melhorada que pode oferecer um melhor perfil farmacológico e um índice terapêutico aumentado com um perfil de reação mais favorável. No entanto, o perfil farmacocinético da levofloxacina (forma isomérica S) e da ofloxacina (forma isomérica R) é comparável, sugerindo a falta de vantagens de um único isômero nesse aspecto. Os proeminentes medicamentos de isômero único, que estão sendo comercializados, incluem levofloxacino (S-ofloxacina), levalbuterol (R-albuterol) e esomeprazol (Esomeprazol).
- Reagentes, ligantes e catalisadores: esses produtos químicos são menos comumente encontrados em APIs; no entanto, em alguns casos, eles podem representar um problema como impurezas. Reagentes químicos, ligantes e catalisadores usados na síntese de um fármaco podem ser transportados para os produtos finais como impurezas em nível de traços.
Impurezas em substâncias farmacêuticas:
As impurezas são definidas como partículas estranhas que afetam a pureza de uma substância. Normalmente, as impurezas que ocorrem em muitas preparações farmacêuticas ou medicinais podem ser de tipos diferentes.
- Uma partícula estranha que provoca reações adversas ou tóxicas quando presente em excesso além de seus limites. Exemplos: chumbo, metais pesados, arsênico, etc.
- As impurezas podem não causar efeitos tóxicos, mas provocar a deterioração da atividade dos produtos químicos. Exemplo: sabão duro com excesso de água.
- Impurezas que causem incompatibilidade do princípio ativo com outras substâncias ou que reduzam as propriedades do princípio ativo.
Vários fatores afetam os tipos e a quantidade de impurezas presentes nas substâncias químicas ou farmacêuticas:
Quais são as fontes de impurezas em produtos farmacêuticos?
Vários fatores afetam os tipos e a quantidade de impurezas presentes nas substâncias químicas ou farmacêuticas, como:
- Matérias-primas utilizadas na fabricação – Impurezas conhecidas por estarem associadas a esses produtos químicos podem ser transportadas pelo processo de fabricação e contaminar o produto final.
- Reagentes utilizados no processo de fabricação – Caso os reagentes utilizados no processo de fabricação não sejam completamente removidos por lavagem, estes podem entrar no produto final.
- Método/Processo usado durante a fabricação – Medicamentos e produtos químicos são fabricados a partir de diferentes matérias-primas, usando diferentes métodos ou processos. As impurezas são incorporadas ao material durante o processo de fabricação. O tipo e a quantidade de impurezas presentes variam nas drogas/produtos químicos.
- Processos químicos usados na fabricação
- Contaminação atmosférica durante o processo de fabricação
- Produtos intermediários no processo de fabricação
- Defeitos durante a fabricação
- Perigos de fabricação
- Contaminação particulada – A presença de impurezas indesejadas pode surgir de sujeira, poeira, vidro, porcelana ou fragmentos de plástico, ou de embalagens de produtos.
- Erros de processo – Vários ingredientes ativos no produto e seus limites farmacopeicos podem afetar o processo de fabricação e podem criar erros de processo.
- Contaminação cruzada – O manuseio de pós, grânulos e comprimidos a granel cria poeira no ar, o que pode levar à contaminação cruzada do produto.
- Contaminação microbiana – Muitas preparações líquidas e cremes são suscetíveis à contaminação bacteriana e fúngica.
- Erros de embalagem – Rotulagem inadequada ou destruição de estoque de etiquetas não utilizadas pode constituir um risco de embalagem.
- Condições inadequadas de armazenamento – Reações com o material de conteúdo ou ocorrência de alterações na forma física do medicamento devido à temperatura.
- Decomposição do produto durante o armazenamento – Substâncias podem se decompor no armazenamento devido à presença de ar, luz e oxigênio, levando à contaminação do produto final. Os produtos de decomposição aparecem como impurezas nas substâncias.
- Substituição acidental ou adulteração deliberada com materiais espúrios, ou inúteis – muitos produtos químicos farmacêuticos são adulterados com substâncias mais baratas.
O controle de impurezas farmacêuticas é atualmente uma questão crítica para a indústria farmacêutica. A ICH criou diretrizes relacionadas ao controle de impurezas. As outras várias autoridades reguladoras também enfatizam a identificação de impurezas e pureza nos APIs. Assim, o teste de impurezas para produtos farmacêuticos é necessário para criar um produto de qualidade para o mercado.
Perguntas frequentes
Quais diretrizes do ICH se referem a impurezas?
De acordo com a ICH (Conferência Internacional de Harmonização), as impurezas são classificadas como solventes orgânicos, inorgânicos e residuais. O Q3A (R2) refere-se às impurezas na substância da Nova Droga. As diretrizes abordam as impurezas, química, listagem de impurezas em seu limite, qualificação e identificação. Além disso, Q3B (R2) refere-se a impurezas em novos produtos farmacêuticos e define as impurezas que podem surgir das substâncias farmacêuticas como produtos de degradação ou a interação entre excipientes e substâncias farmacêuticas ou materiais primários de embalagem (componentes).
O que são impurezas em produtos farmacêuticos?
As impurezas são classificadas como impurezas inorgânicas, impurezas orgânicas ou solventes residuais. As impurezas orgânicas podem surgir de materiais de partida, subprodutos, intermediários sintéticos e produtos de degradação. As impurezas inorgânicas podem ser derivadas do processo de fabricação e são comumente conhecidas e identificadas como reagentes, ligantes, sais inorgânicos, metais pesados, catalisadores, auxiliares de filtração, carvão, etc. Finalmente, solventes residuais são as impurezas introduzidas com solventes. O número de impurezas inorgânicas e solventes residuais dos três tipos acima é limitado.
Quais são as fontes comuns de impurezas?
As fontes de impurezas podem surgir de impurezas inorgânicas, impurezas orgânicas e solventes residuais. As impurezas orgânicas podem ser provenientes dos materiais de partida, como um subproduto, estágios de intermediários e também produtos de degradação. As impurezas inorgânicas podem ser provenientes de processos de fabricação, normalmente identificados como reagentes, sais inorgânicos, ligantes, metais pesados, carvão, catalisadores, etc. Impurezas de solventes residuais são solventes residuais presentes no processo de fabricação.
Quais são os fatores que afetam as impurezas nos produtos farmacêuticos?
Os fatores que afetam as impurezas nas substâncias medicamentosas ou medicamentos podem ser devidos ao processo de síntese ou processos de fabricação, degradação, condições de armazenamento, excipientes, recipiente ou contaminação.
