El origen de las impurezas en los productos farmacéuticos y las sustancias farmacológicas se puede asignar a la propia sustancia farmacológica o a los ingredientes inertes que se utilizan en la formulación del producto. Las fuentes de impurezas en sustancias farmacéuticas también pueden aparecer durante el proceso de formulación o mediante el contacto con el envase.
La formación de impurezas puede tener lugar en sustancias medicinales, productos farmacéuticos o durante la formulación de los productos. Las fuentes de impureza pueden ser del paso intermedio, de la ruta de síntesis o de la formulación del producto.
Las impurezas que aparecen en los distintos productos farmacéuticos no tienen un único punto de origen y pueden provenir de diversas fuentes, etapas del proceso de síntesis o durante la dosificación de los mismos. Sin embargo, la mayoría de las impurezas son características de la sintetización en el proceso de fabricación.
Según el ICH (International Council for Harmonization), las impurezas de las sustancias se pueden clasificar en orgánicas, inorgánicas y disolventes residuales. Q3A (R2) se refiere a las impurezas en las nuevas sustancias farmacológicas. Las directrices abordan las impurezas, la química, la lista de impurezas en las especificaciones, su umbral, calificación e identificación. Además, Q3B (R2) se refiere a las impurezas en los nuevos productos farmacéuticos y define aquellas impurezas que pueden surgir de las sustancias farmacéuticas como un producto de degradación o de la interacción entre el excipiente y las sustancias farmacéuticas o los materiales de empaque primarios (componentes).
Tipos de impurezas
Según la directriz ICH, las impurezas se clasifican en:
Impurezas orgánicas: son aquellas impurezas que se producen debido a materiales de base, subproductos, productos intermedios, productos de degradación, reactivos, aditivos y, catalizadores.
Impurezas inorgánicas: este tipo de impurezas pueden derivarse del proceso de fabricación y normalmente se conocen e identifican como reactivos, ligandos, sales inorgánicas, metales pesados, catalizadores, ayudas de filtración, carbón vegetal, etc.
Disolventes residuales: hacen referencia a las impurezas introducidas con los disolventes, es decir, disolventes que deben evitarse (clase 1), disolventes que deben limitarse (clase 2), y disolventes con bajo potencial tóxico (clase 3).
En los tres tipos anteriores, la cantidad de impurezas inorgánicas y solventes residuales es limitada. Estos son fácilmente identificables y sus efectos fisiológicos y toxicidad son bien conocidos. Por ello, los límites fijados por las farmacopeas y las directrices de la ICH garantizan que los efectos nocivos de estas impurezas no contribuyan a la toxicidad ni a los efectos secundarios de los fármacos.
La situación es diferente con las impurezas orgánicas. Productos como los Ingredientes Farmacéuticos Activos (API), que son preparados mediante síntesis de varios pasos, dan como resultado varias impurezas. Esto implica que el número y la variedad de sus estructuras son casi ilimitados y dependen en gran medida de la ruta y las condiciones de reacción de la síntesis además de otros factores como: la pureza del material de base, el método de aislamiento, la purificación, las condiciones de almacenamiento, etc. Además, la toxicidad es desconocida o no es fácilmente predecible. Por este motivo, las directrices de la ICH establecen un umbral por encima del cual es obligatoria la identificación de la impureza.
Fuentes de impurezas
Impurezas en los materiales de base y los intermedios
Los materiales de partida y los intermedios son los componentes químicos básicos que se utilizan para construir la forma final de un fármaco. Estos materiales que no han reaccionado; en particular los que intervienen en los últimos pasos de la síntesis, pueden sobrevivir potencialmente al proceso de síntesis y purificación y aparecer en el producto final como impurezas. Por ejemplo, en la síntesis de la sustancia farmacológica Tipranavir, la anilina es el intermediario en el último paso de la síntesis. Debido a la similitud entre las estructuras de la anilina y el producto final, es difícil eliminarla totalmente en el paso de purificación posterior. En consecuencia, aparece en el principio activo en torno al 0,1%.
Subproductos de la síntesis
Todas las reacciones químicas no son 100% selectivas; las reacciones secundarias son comunes durante la síntesis de sustancias farmacológicas. Los subproductos de las reacciones secundarias se encuentran entre las impurezas de proceso más comunes en los medicamentos. Los subproductos se pueden formar a través de una variedad de reacciones secundarias, como reacción incompleta, reacción excesiva, isomerización, dimerización, reordenamiento o reacciones no deseadas de materiales de partida o intermedios con reactivos químicos o catalizadores.
Productos de sobrerreacción
En muchos casos, los pasos previos de la síntesis no son lo suficientemente selectivos y los reactivos atacan al intermediario no solo en el sitio deseado. Por ejemplo, en la síntesis de decanoato de nandrolona, el último paso de la síntesis es la decanulación del grupo 17-OH. En el curso de la sobrerreacción, los reactivos también atacan el grupo 4-eno-3 oxo, lo que da lugar a una impureza de tipo éster de enol (3, 17β-dihidroxiestra-3, 5-dieno disdecanoato).
Productos de reacciones secundarias
Algunas de las reacciones secundarias que ocurren con frecuencia (que son inevitables en la síntesis de fármacos) son bien conocidas por los químicos sintéticos; otras reacciones secundarias que conducen a impurezas a nivel de trazas deben detectarse y dilucidarse durante el perfilado de impurezas. La formación de un derivado de dicetopiperazina es una reacción secundaria típica en la síntesis de péptidos.
Impurezas originadas por la degradación de la sustancia farmacológica
Las impurezas también pueden formarse por la degradación del producto final durante la fabricación de fármacos a granel. Los productos de degradación resultantes del almacenamiento o formulación de diferentes formas de dosificación o del envejecimiento son impurezas comunes en los medicamentos. La definición de producto de degradación en las directrices de la ICH es una molécula resultante de un cambio químico en la sustancia provocado por el paso del tiempo o por la acción de la luz, la temperatura, el pH, el agua o por la reacción con el excipiente y/o el sistema de cierre del contenedor intermedio.
Impurezas enantioméricas
La mayoría de los fármacos quirales terapéuticos utilizados como enantiómeros puros son productos naturales. El alto nivel de enantioselectividad de su biosíntesis excluye la posibilidad de la presencia de impurezas enantioméricas. En el caso de los fármacos quirales de síntesis, los racematos que habitualmente se comercializan, si se administra el enantiómero puro, la antípoda se considera una impureza. La razón de su presencia puede ser la enantioselectividad incompleta de las síntesis o la resolución incompleta de los enantiómeros del racemato. Aunque las directrices de la ICH excluyen las impurezas enantioméricas, las farmacopeas las consideran impurezas ordinarias. Una única forma enantiomérica del fármaco quiral ahora se considera una entidad química mejorada que puede ofrecer un mejor perfil farmacológico y un mayor índice terapéutico con un perfil de reacción más favorable. Sin embargo, el perfil farmacocinético de levofloxacino (forma isomérica S) y ofloxacino (forma isomérica R) es comparable, lo que sugiere la falta de ventajas de un solo isómero en este sentido. Los fármacos de isómero único destacados que se comercializan incluyen levofloxacina (S-ofloxacina), levalbuterol (R-albuterol) y esomeprazol (Esomeprazol).
Reactivos, ligandos y catalizadores
Estos productos químicos se encuentran con menos frecuencia en los API; sin embargo, en algunos casos, pueden plantear un problema como impurezas. Los reactivos químicos, los ligandos y los catalizadores utilizados en la síntesis de un fármaco pueden transferirse como trazas de impureza a los productos finales.
El significado de las impurezas en sustancias farmacéuticas
Las impurezas se definen como partículas extrañas que afectan la pureza de una sustancia. Normalmente, las impurezas que se encuentran en muchas preparaciones farmacéuticas o medicinales pueden ser de diferentes tipos:
- Partícula extraña que provoca reacciones adversas o tóxicas cuando se presenta en exceso más allá de sus límites. Ejemplos: plomo, metales pesados, arsénico, etc.
- Las impurezas pueden no causar efectos tóxicos pero provocar el deterioro de la actividad de los productos químicos. Ejemplo: jabón duro que contiene un exceso de agua.
- Impurezas que provocan incompatibilidad del principio activo con otras sustancias o que reducen las propiedades del principio activo.
¿Cuáles son las fuentes de impurezas en los productos farmacéuticos?
Varios factores afectan los tipos y la cantidad de impurezas presentes en las sustancias químicas o farmacéuticas, tales como:
- Materias primas utilizadas en la fabricación: las materias primas pueden contener impurezas asociadas a estas sustancias químicas y pasar por el proceso de fabricación y contaminar el producto final.
- Reactivos utilizados en el proceso de fabricación: si los reactivos utilizados en el proceso de fabricación no se eliminan por completo mediante el lavado, es posible que entren en el producto final.
- Método/proceso utilizado durante la fabricación: los medicamentos y los productos químicos se fabrican a partir de diferentes materias primas, utilizando diferentes métodos o procesos. Las impurezas se incorporan al material durante el proceso de fabricación. El tipo y la cantidad de impurezas presentes varían en los fármacos/productos químicos.
- Procesos químicos utilizados en la fabricación.
- Contaminación atmosférica durante el proceso de fabricación
- Productos intermedios en el proceso de fabricación.
- Defectosdurante la fabricación
- Peligros de fabricación
- Contaminación por partículas: la presencia de impurezas no deseadas puede surgir de la suciedad, el polvo, el vidrio, la porcelana o los fragmentos de plástico o de los envases del producto.
- Errores de proceso: una cantidad de ingredientes activos en el producto y sus límites farmacopeicos pueden afectar el proceso de fabricación y pueden generar errores de proceso.
- Contaminación cruzada: el manejo de polvos, gránulos y tabletas a granel crea polvo en el aire, lo que puede provocar la contaminación cruzada del producto.
- Contaminación microbiana: muchas preparaciones líquidas y cremas son susceptibles a la contaminación por bacterias y hongos.
- Errores de embalaje: el etiquetado inadecuado o la destrucción del stock de etiquetas no utilizadas puede constituir un riesgo de embalaje.
- Condiciones de almacenamiento inadecuadas: reacciones con el material contenido o la aparición de cambios en la forma física del medicamento debido a la temperatura.
- Descomposición del producto durante el almacenamiento: las sustancias pueden descomponerse durante el almacenamiento debido a la presencia de aire, luz y oxígeno, lo que da lugar a la contaminación del producto final. Los productos de descomposición aparecen como impurezas en las sustancias.
- Sustitución accidental o adulteración deliberada con materiales espurios o inútiles: muchos productos químicos farmacéuticos se adulteran con sustancias más baratas.
El control de las impurezas farmacéuticas es actualmente un tema crítico para la industria farmacéutica. ICH ha creado pautas con respecto al control de impurezas. Las otras diversas autoridades reguladoras también enfatizan la identificación de impurezas y pureza en los API. Por lo tanto, la prueba de impurezas para productos farmacéuticos es necesaria para crear un producto de calidad para el mercado.
Preguntas frecuentes
Según la ICH (Conferencia Internacional de Armonización), las impurezas se clasifican en disolventes orgánicos, inorgánicos y residuales. El Q3A (R2) se refiere a las impurezas en el nuevo fármaco. Las pautas abordan las impurezas, la química, la lista de impurezas en su umbral, calificación e identificación. Además, Q3B (R2) se refiere a las impurezas en los productos farmacéuticos nuevos y define aquellas impurezas que pueden surgir de las sustancias farmacéuticas como productos de degradación o la interacción entre el excipiente y las sustancias farmacéuticas o los materiales de empaque primarios (componentes).
Las impurezas se clasifican como impurezas inorgánicas, impurezas orgánicas o disolventes residuales. En cuanto a las impurezas orgánicas, pueden surgir de materiales de base, subproductos, intermedios sintéticos y productos de degradación. Las impurezas inorgánicas pueden derivarse del proceso de fabricación y se conocen e identifican comúnmente como reactivos, ligandos, sales inorgánicas, metales pesados, catalizadores, ayudas de filtración, carbón, etc. Finalmente, los solventes residuales son las impurezas introducidas con los solventes. El número de impurezas inorgánicas y disolventes residuales de los tres tipos anteriores es limitado.
Las fuentes de impurezas pueden surgir de impurezas inorgánicas, impurezas orgánicas y solventes residuales. Las impurezas orgánicas pueden provenir de los materiales de partida, como subproductos, etapas de productos intermedios y también productos de degradación. En el caso de las impurezas inorgánicas, estas pueden provenir de procesos de fabricación que normalmente se identifican como reactivos, sales inorgánicas, ligandos, metales pesados, carbón vegetal, catalizadores, etc. Las impurezas de disolventes residuales son disolventes residuales presentes en el proceso de fabricación.
Los factores que afectan las impurezas en las sustancias medicamentosas o productos farmacéuticos pueden deberse al proceso de síntesis o procesos de fabricación, degradación, condiciones de almacenamiento, excipientes, envase o contaminación.
