Guía de la FDA para la industria sobre los límites de IA para las impurezas relacionadas con el fármaco nitrosamina

En la industria farmacéutica, la principal preocupación actual es la identificación y presencia de nitrosaminas en productos farmacéuticos y sustancias farmacológicas. Los fabricantes de ingredientes farmacéuticos activos (API) y productos farmacéuticos tienen hallazgos de impurezas de nitrosaminas que pueden ser probablemente cancerígenos humanos y requieren la necesidad de una estrategia de evaluación de riesgos para las posibles nitrosaminas y su presencia.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) publicó el 4 de agosto de 2023 el documento de orientación final sobre los “Límites de ingesta aceptable recomendados para impurezas relacionadas con sustancias farmacológicas nitrosaminas (orientación sobre NDSRI)”. Esta guía recomienda predecir el potencial mutagénico y cancerígeno de las impurezas relacionadas con sustancias farmacéuticas nitrosaminas (NDSRI) que podrían estar presentes en los productos farmacéuticos y recomienda (AI) límites aceptables para los NDSRI a los fabricantes y solicitantes de medicamentos, incluidos los recetados y los de venta libre. (OTC) productos farmacéuticos.

Los NDSRI son la clase de impurezas de nitrosamina que se han identificado en muchos ingredientes farmacéuticos activos (API) y en productos farmacéuticos. Estas impurezas comparten similitud estructural con el API (que tienen un fragmento de API o API en la estructura química) y, por lo tanto, son únicas para cada API. A través de la nitrosación de API (o fragmentos de API), se forman NDSRI en el producto farmacéutico que tienen aminas secundarias o terciarias cuando se exponen a agentes nitrosantes como nitritos residuales en excipientes que se utilizan para formular productos farmacéuticos.

Esta guía sugiere una evaluación de seguridad basada en riesgos para los NDSRI que utilizarán los fabricantes y solicitantes para identificar los límites de IA en sus API y productos farmacéuticos en alianza con las recomendaciones dadas en la guía para el control industrial de las impurezas de nitrosamina en medicamentos para humanos (febrero de 2021). Orientación sobre nitrosaminas.

La detección de impurezas de nitrosamina se encontró en algunos de los medicamentos comúnmente recetados para tratar la diabetes, antiácidos y otros. La FDA ha llevado a cabo las impurezas de nitrosamina y su presencia e investigación en algunos de los productos farmacéuticos desde 2018, cuando se informó a la FDA de la presencia de una impureza como N-nitrosodimetilamina (NDMA) en el bloqueador del receptor de angiotensina Valsartán.

En los productos farmacéuticos, los informes iniciales de impurezas de nitrosamina fueron de pequeñas moléculas de nitrosaminas como la NDMA, compuestos que se forman mediante reacciones de nitrosación entre aminas (aminas secundarias, terciarias o cuaternarias) y ácido nitroso (sales de nitrito en condiciones ácidas) que son generalmente debido a la síntesis de condiciones API que introducen disolventes de nitrito, ácido nitroso y amida.

La FDA emitió una guía para la industria en el año 2020, la Guía de nitrosaminas, recomendando que los fabricantes de productos farmacéuticos y API deben tomar medidas para detectar y prevenir niveles inaceptables de impurezas de nitrosamina en productos farmacéuticos o evitar su presencia cuando sea posible.

La guía sobre nitrosaminas introdujo un proceso de tres pasos que los fabricantes y solicitantes deberían seguir para mitigar las impurezas de nitrosamina en sus productos farmacéuticos.

  1. Realizar evaluaciones de riesgos de impurezas de nitrosamina en sus API y productos farmacéuticos.
  2. Realizar pruebas de confirmación si se identifica riesgo y
  3. Se implementa un cambio informado para reducir o prevenir la presencia de impurezas de nitrosamina en productos farmacéuticos y API en las NDA y ANDA aprobadas y pendientes.

La FDA también recomienda a los fabricantes y solicitantes cuyos productos farmacéuticos contienen múltiples nitrosaminas: Si se identifica más de una impureza de nitrosamina (NDSRI(s) y/o nitrosamina(s) de molécula pequeña y si el nivel total de nitrosamina excede el límite de AI recomendado para la mayoría de la potente nitrosamina en el medicamento en función de la dosis diaria máxima, el solicitante o el fabricante deben comunicarse con la agencia.

Límites de IA recomendados para NDSRI con riesgo de formación en ciertos API: la FDA ha identificado una serie de API que tienen aminas secundarias o terciarias y, por lo tanto, corren el riesgo de formar NDSRI. Hipotéticamente, bajo ciertas condiciones relacionadas con el proceso de fabricación y formulación del medicamento, como nitritos residuales en los excipientes utilizados para formular el medicamento, estos API podrían formar NDSRI.

La FDA ha aplicado la categorización de potencia cancerígena prevista a estos API. Además, basándose correctamente en el análisis científico de las estructuras químicas, han concluido que cuando un API contiene formas nitrosadas hipotéticas de grupos de amina secundaria y dimetil amina terciaria, estos límites de IA recomendados basados ​​en la potencia cancerígena prevista deben aplicarse a los NDSRI en la medida en que formulario en estas API.

Nitroso Impurities

CAS No. Name of Impurity Catalogue No.

Preguntas frecuentes:

¿Cuál es la actualización de la FDA para las impurezas de nitrosamina?

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) publicó el documento de orientación final sobre los “Límites de ingesta aceptable recomendados para las impurezas relacionadas con sustancias farmacológicas nitrosaminas (NDSRI)”.

¿Cuáles son los pasos para mitigar las impurezas de nitrosamina en los productos farmacéuticos?

La guía sobre nitrosaminas introdujo un proceso de tres pasos que los fabricantes y solicitantes deberían seguir para mitigar las impurezas de nitrosamina en sus productos farmacéuticos. 1) Realizar evaluaciones de riesgos para impurezas de nitrosamina en sus API y productos farmacéuticos, 2) Realizar pruebas de confirmación si se identifica riesgo, 3) se implementa un cambio en el informe para reducir o prevenir la presencia de impurezas de nitrosamina en productos farmacéuticos y API aprobados y pendientes NDA y ANDA.

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