NDSRIの許容摂取量（AI）：FDA、EMA、カナダ保健省の比較

ニトロサミンに関する許容摂取量（AI）の基準について各規制当局の方針を検討すると、その設定における規制の考え方に明確な違いがあることがわかります。主要な規制当局はすべて、ニトロサミン不純物に伴うリスクの評価、定量化、および管理にそれぞれ異なる手法を用いることで、患者の安全確保を目指しています。こうした違いはAIの閾値に影響を及ぼし、閾値が規制当局ごとに異なることは、発がん性データの解釈にも影響を与えます。そのため、製薬企業は地域ごとに個別の根拠説明、試験戦略、および文書作成を求められることが多くなります。これは、複数の地域で事業を展開する製薬企業にとって業務負担の増大を招きます。同一のニトロサミン不純物であっても、市場や規制当局によって求められるコンプライアンス要件が異なるのです。

本稿では、各規制当局が採用している異なるアプローチと、それらが医薬品製造にもたらす影響について検討します。

1. FDA:

概要

FDAは検討している ICH M7 ニトロソアミン類のAI（許容摂取量）限度値を設定するにあたり、FDAは、十分なデータが存在する場合、科学的知見や構造的類似性を重視しています。FDAは、一律の閾値に依存するのではなく、不純物ごとに個別のAI限度値を提案するよう製造業者に推奨しています。画一的な基準を強制するのではなく、透明性、分析法の妥当性確認（バリデーション）、およびリスクに基づく意思決定を容認する姿勢をとっています。AI限度値の設定には、妥当な毒性学的根拠が求められます。こうしたアプローチは、FDAが患者の安全を最優先しつつも、製造現場における現実的な課題も認識していることを明確に示しています。

したがって、FDAはリスクコミュニケーションを通じた柔軟性を重視しています。FDAは3段階のデータシステムを採用しており、その仕組みは以下の通りです。

• げっ歯類における直接的な発がん性データ。
• CPCAおよび(Q)SARモデルによる予測。
• 構造的に類似したニトロソアミン類からのリード・アクロスが示唆される。

この3段階のシステムにより、信頼性の高いデータが優先的に使用されることが保証されます。未知の物質に対するAI（許容摂取量）のデフォルト値は26.5 ng/日です。FDAは、26.5 ng/日から1500 ng/日の範囲にわたる5段階の区分システムを支持しています。FDAは、陰性結果を示した「強化版エームス試験（enhanced Ames test）」の結果を受け入れない場合があり、1500 ng/日という限度値を裏付けるための追加の「in vitro哺乳類細胞変異試験」データを求める可能性があります。FDAは、260種類以上のNDSRI（ニトロソアミン不純物）について、推奨されるAI限度値のリストをウェブサイトで公表しています。

2. EMA:  

概要

EMAは、AI限度値の計算にTD50ベースのモデルを推奨しています。EMAは標準的でありながらやや予防的なアプローチを採用しています。EMAは、製品や地域を問わず一貫した方法論を適用することで、ばらつきを減らすことを目指しています。EMAは、1つの分子に複数のニトロソアミン不純物が存在する場合、その複合曝露量は最低AI値以下に抑える必要があるとしています。EMAは、すべての潜在的なニトロソアミン生成経路を特定するために、詳細なプロセス・マッピングを要求しています。EMAは、デフォルトのAI限度値を18 ng/日としています。EMAは、130を超えるNDSRIの推奨AI限度値のリストをウェブサイトで公開しています。

 3. カナダ保健省:

概要

カナダ保健省は、EMA（欧州医薬品庁）の保守的な原則とFDA（米国食品医薬品局）の柔軟性を組み合わせたハイブリッドなアプローチを採用しています。同省は主にEMAのTD50モデルに従っていますが、妥当な技術的アプローチとデータに基づいたCPCAや(Q)SARによる根拠付けも認めています。このハイブリッドなアプローチにより、実務上の側面と患者の安全性のバランスを図ることが可能になります。カナダ保健省は、高リスクの製品についてはロットごとの出荷試験を実施することを推奨しています。また、Ames試験で陰性の結果が得られた場合には、1日あたり1,500 ngというより高いAI（許容摂取量）限度値を設定する根拠として認めています。AI限度値については、EMAと同様に、デフォルトとして1日あたり18 ngを提示しています。同省は、約130種類のNDSRI（ニトロソアミン不純物）に関する推奨AI限度値のリストをウェブサイトで公開しています。

表形式による違いの解説

代理店	デフォルトのAI制限	方法論	カテゴリ／範囲	一次データの根拠
FDA	26.5 ng/日	ICH M7	5 カテゴリー、26.5 ng/日～1500 ng/日	構造活性（CPCA、(Q)SAR、リードアクロス）
EMA	18 ng/日	TD50ベースのモデル	5 カテゴリー、18 ng/日～1500 ng/日	発がん性強度（TD50）
カナダ保健省	18 ng/日	ハイブリッド（ICH M7 + TD50）	CPCAを含むデータソースに基づくAIの制限	リードアクロス；CPCA；(Q)SAR

品質管理チームの責任（文書管理）：

地域ごとの要件をつなぐ

上述の地域差を踏まえ、複数の市場で活動するQCチームは、3つの規制枠組みすべてを同時に満たす文書化戦略を構築する必要があります。

QCチームは、ニトロソアミンに関する各規制当局への適合を確実にするため、以下の実施を通じて、多段階の低減策を文書化しなければなりません。

• リスク評価
• 確認試験
• 低減策の策定および報告

QCチームは、添加剤、溶媒、触媒、原料、合成工程など、使用される資材において生成し得るあらゆるニトロサミンについて、その生成経路のリスクを評価しなければなりません。また、製造工程で使用される設備からの交叉汚染の可能性についても評価を行う必要があります。安定性試験や保管期間中において、ニトロサミン量の変化や増加がないか評価することが推奨されます。評価の結果、ニトロサミンの存在が確認された場合には、その生成に関する根本原因の分析および管理戦略を文書化しなければなりません。QCチームは、安定性試験プログラムの一環として、分析試験による傾向監視を行い、ニトロサミンの継続的なモニタリングを計画する必要があります。提案するAI（許容摂取量）の妥当性を裏付けるために、データに基づいた科学的かつ論理的な根拠を提示しなければなりません。

ケーススタディ:

規制機関による判断の相違：N-ニトロソ・ドルゾラミド

各機関が独自に評価を行った結果、同一のNDSRIに対して異なるAI（許容摂取量）を設定している具体的な事例があります。例えば、N-ニトロソ・ドルゾラミド（N-nitroso-dorzolamide）について、FDAはAIを100 ng/日としている一方、EMAおよびカナダ保健省はそれぞれの評価に基づき1500 ng/日としています。

プロセスリスク評価：ミグルスタット

ミグルスタット（Miglustat）について、同機関は詳細なリスク評価を実施し、デンプンや微結晶セルロース（MCC）などの添加剤に起因するニトロソアミン生成のリスクを特定しました。理論計算の結果、これらのニトロソアミンは安定性試験の期間中に増加しないことが示唆され、この理論的根拠は確認試験によって裏付けられました。確認試験の結果もこれと整合しており、これらのニトロソアミンについて日常的な試験は不要であると結論付けられました。

結論：

以上の検討および比較から、ニトロサミンに関する許容摂取量（AI）の基準について、FDA、EMA、およびカナダ保健省（Health Canada）の間には明確な違いがあることが明らかになりました。FDAはICH M7ガイドラインを採用しているのに対し、EMAはTD50に基づく標準化された保守的なアプローチを適用しており、カナダ保健省はバランスの取れたハイブリッドモデルを採用しています。複数の地域への申請戦略を策定する製薬企業にとって、こうした違いを理解することは不可欠です。

よくある質問:

Reference:

• United State Pharmacopeia. “🇪🇺 EMA/409815/2020 Rev.21 (19-Jul-24).” Nitrosamines Exchange, 22 July 2024, nitrosamines.usp.org/t/ema-409815-2020-rev-21-19-jul-24/10720.
• Canada, Health. “Nitrosamine Impurities in Medications: Guidance – Canada.ca.” Canada.ca, 2022, www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/compliance-enforcement/information-health-product/drugs/nitrosamine-impurities/medications-guidance.html.