低分子不純物がAPIよりも複雑化している理由

不純物プロファイルは、低分子医薬品開発において不可欠かつ極めて重要な要素の一つです。製薬企業は、自社で製造または開発する原薬（API）の不純物プロファイルを理解し、そのライフサイクル全体を通じた管理戦略を把握しておく必要があります。適切に構築・管理された不純物プロファイル戦略は、製品品質を保証し、バッチごとにプロセスの品質を向上させ、安全性を確立するものです。また、これらの要素は、規制当局への円滑な申請を行う上でも役立ちます。不純物を監視するための管理戦略を伴う原薬開発プロセスは非常に複雑であり、その複雑さは往々にして原薬そのものの開発以上に及ぶこともあります。

今日、低分子医薬品の不純物管理は原薬そのものの管理よりも複雑になっています。その背景には、原薬製造における高度かつ多段階の合成ルートの採用、より高い薬効を持つ治療薬へのニーズ、そして堅牢なプロセス管理策の確保を求める規制当局の要求などがあります。これらの原薬は分子サイズこそ小さいものの、構造的には複雑であり、合成も困難です。それらに伴う不純物、副生成物、中間体も同様に、分子量や構造の複雑さの面で原薬に匹敵する複雑さを持っています。これらの医薬品は長く多段階にわたる合成プロセスを経て製造されるため、異性体、中間体、副生成物など、様々な不純物が混入する要因が生じやすくなります。

Several additional reasons are discussed below.

1. 複雑な合成ルート:

1a. 多段階合成における副生成物の生成

複雑な疾患を対象とすることが多い現代のAPI（医薬品有効成分）合成では、高度な手法が用いられています。合成工程数が10～15段階、あるいはそれ以上に及ぶと、副生成物が生じる可能性が高まる傾向にあり、それらの副生成物は分子量や構造の面で複雑なものとなる場合があります。多くのプロセスにおいて、中間体や主要な出発物質が完全には除去されず、最終的なAPI中に複雑な不純物として残留することになります。

1b. キラリティー、金属触媒、および溶媒との相互作用

軸不斉を有する医薬品の場合、親化合物と化学的に極めて類似しており、かつ同定や分離が困難な異性体が生成されることがあります。多くの製造プロセスでは遷移金属が触媒として使用されますが、こうした反応は金属残留物を生じさせる可能性があります。また、精製に複雑な溶媒系が用いられる反応もあり、その使用によって、溶媒とAPI（医薬品有効成分）との相互作用に起因する様々な生成物が生じる恐れがあります。腫瘍学などの特定の治療領域においては、極めて高い活性を持つAPIが求められますが、これには重大な毒性学的懸念が伴います。そのため、製造工程で生じる不純物は、医薬品有効成分そのものよりも複雑かつ有害な性質を持つ可能性があります。

2. 劣化および安定性に関する問題:

2a. 環境および製剤に起因する分解

Many APIs synthesised by new processes are highly unstable and degrade quickly to form complex mixtures of compounds. Environmental factors such as heat, humidity, and light can cause degradation. These degradation products often have chemical properties similar to the API, making them difficult to isolate in pure form and thus more complex than the API itself. Impurities may also form when the drug substance interacts with packaging materials or excipients used in the formulation, leading to many unexpected and novel complex impurities.

2b. Cross-Contamination in Multi-Product Facilities

多品種を製造する施設では、前回の製造キャンペーンからの残留物が現在のAPI（医薬品有効成分）バッチと相互作用し、予期せぬ、かつ予測困難な不純物を生成する可能性があります。こうした不純物は通常、再現性や反復性がなく、その発生源の特定や原因の究明は極めて困難です。現在、製薬業界では、従来のような単純な手法から脱却し、新規かつ高度に設計された多段階合成プロセスを採用する動きが加速しています。こうした高度なプロセスは複雑な副生成物を生み出すため、それらの副生成物や不純物は、APIそのものよりも複雑な構造を持つことさえあります。

3. 原材料のばらつき:

製品のコスト効率を維持するため、製造業者はしばしば安価な原材料を調達します。こうした安価な原材料は、不純物プロファイルが変動する可能性があります。不純物レベルが変動し（0.10%を下回ることもあれば上回ることもあります）、それが最終的な原薬（API）において予測困難な複雑な不純物の生成につながる場合があります。多くの場合、開発期間が短いため、最適化され十分に検証された合成ルートを確保することが困難であり、合成プロセスが十分にバリデーションされていないと、複雑な不純物のレベルが高まることになります。

4. 規制要件:

4a. 同定および特性解析の負担

多くの製造企業が新規かつ複雑な多段階合成プロセスを採用しているため、生成される不純物は未知であることが多く、その特定、単離、および特性解析には多大な労力を要します。こうした作業は、API（医薬品有効成分）自体の製造よりも長い時間を要することさえあります。あらゆる規制当局が、これら未知の不純物について、極めて低いレベルでの特定および定量を行うことを求めています。

4b. ICH M7および微量不純物の管理

近年、変異原性不純物に関する規制上の期待が高まっている。 ICH M7ガイドライン 極めて低濃度であっても毒性を示し得るため、微量レベルの潜在的な変異原性不純物を特定し、その量を定量することが製造業者に求められています。

5. 分析上の課題:

5a. 共溶出と構造的類似性

不純物の同定および特性解析は、いずれも特定の分析技術を必要とする困難なプロセスです。多くの不純物はAPI（医薬品有効成分）と非常によく似た化学構造を有しているため、分析時には共溶出（co-elution）が頻繁に問題となります。

5b. 機器の費用と利用可能性

不純物の分析には、高度かつ高精度な分析機器が求められます。こうした機器は非常に高価であるため、不純物分析には多額の費用がかかり、小規模な製造業者にとっては実施が困難な場合もあります。不純物の特性解析は、API（医薬品有効成分）自体の分析よりもはるかに高度な分析作業を要するものであり、これが不純物管理の全体的な複雑化やコスト増大の一因となっています。

結論:

今日開発される医薬品有効成分（API）の多くは特定の適応症を対象としており、複雑な多段階の化学プロセスを経て製造されています。その一方で、規制当局からの要求水準は年々厳しさを増しています。こうした状況下、APIの製造はもはや単純な作業ではなく、年を追うごとにその難易度が高まっています。特に、製造過程で生じる不純物の特性解析は、原薬そのものの製造以上に重要かつ複雑な課題となっています。不純物の管理は、分析の観点から見てもAPI本体より困難を伴います。不純物は微量レベルで存在することが多く、構造も多様であるため、その管理にはAPI本体の管理を上回るリソースが求められるのです。

よくある質問:

Reference:

• ICH. INTERNATIONAL CONFERENCE on HARMONISATION of TECHNICAL REQUIREMENTS for REGISTRATION of PHARMACEUTICALS for HUMAN USE ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE IMPURITIES in NEW DRUG PRODUCTS Q3B(R2). 2006, database.ich.org/sites/default/files/Q3B%28R2%29%20Guideline.pdf.