왜 저분자 불순물이 원료의약품(API)보다 더 복잡해지고 있는가

불순물 프로파일은 저분자 의약품 개발에 있어 필수적이고 중요한 요소 중 하나입니다. 모든 제약사는 자사가 제조하거나 개발하는 원료의약품(API)의 불순물 프로파일을 파악하고, 해당 API의 전체 수명 주기(life cycle)에 걸친 관리 전략을 수립해야 합니다. 체계적으로 관리되는 불순물 프로파일 전략은 제품 품질을 보장하고, 배치(batch)별 공정 품질을 향상시키며, 안전성을 확립하는 데 기여합니다. 또한 이러한 요소들은 원활한 규제 기관 제출 절차를 지원합니다. 불순물 모니터링을 위한 관리 전략을 수립하여 API를 개발하는 과정은 매우 복잡하며, 종종 API 자체를 개발하는 것보다 더 까다로운 과제가 되기도 합니다.

오늘날 저분자 의약품의 불순물 관리는 API 자체보다 더 복잡한 과제가 되었습니다. 이는 API 생산에 고도로 정교한 다단계 합성 경로가 사용되고, 더 강력한 치료 효과를 내는 의약품 개발이 요구되며, 규제 기관이 철저한 공정 관리 조치를 강력히 요구하기 때문입니다. 분자 크기는 작지만, 이러한 API는 구조적으로 복잡하여 합성이 어렵습니다. 이에 수반되는 불순물, 부산물 및 중간체 또한 API와 비교했을 때 분자량이나 구조적 복잡성 측면에서 마찬가지로 복잡한 특성을 보입니다. 이러한 의약품은 장기간에 걸친 다단계 합성 공정을 통해 제조되는데, 이 과정에서 이성질체, 중간체, 부산물 등 다양한 불순물이 생성될 가능성이 존재합니다.

몇 가지 추가적인 이유가 아래에서 논의됩니다.

1. 복잡한 합성 경로:

1a. 다단계 합성에서의 부산물 생성

주로 복잡한 질환을 대상으로 하는 현대의 API(원료의약품) 합성에는 정교한 방법이 사용됩니다. 합성 단계가 10~15단계 이상으로 길어지면 부산물이 생성될 가능성이 커지는데, 이러한 부산물은 분자량이나 구조 면에서 복잡한 형태를 띠기도 합니다. 많은 공정에서 중간체나 핵심 출발 물질이 완전히 제거되지 않고 최종 API 내에 복잡한 불순물로 잔류하게 됩니다.

1b. 카이랄성, 금속 촉매 및 용매 상호작용

경우에 따라 축성 카이랄성(axial chirality)을 가진 약물은 모화합물과 화학적으로 매우 유사하여 식별 및 분리가 어려운 이성질체를 생성할 수 있습니다. 많은 공정에서 전이 금속을 촉매로 사용하는데, 이러한 반응은 금속 잔류물을 생성할 수 있습니다. 일부 반응에서는 정제를 위해 복잡한 용매 시스템이 사용되기도 하며, 이러한 시스템의 사용은 용매와 API(원료의약품) 간의 다양한 상호작용 생성물을 초래할 수 있습니다. 종양학 등 특정 치료 분야에서 고효능 API에 대한 수요가 증가함에 따라 독성학적 측면을 신중하게 고려해야 할 필요성이 커졌으며, 이에 따라 공정 중 생성되는 불순물이 약물 자체보다 더 복잡하고 위험한 성격을 띠는 경우도 발생할 수 있습니다.

2. 분해 및 안정성 문제:

2a. 환경 및 제형 관련 분해

새로운 공정으로 합성된 많은 원료의약품(API)은 매우 불안정하여 빠르게 분해되면서 복잡한 화합물 혼합물을 형성합니다. 열, 습도, 빛과 같은 환경적 요인이 이러한 분해를 유발할 수 있습니다. 분해 산물은 종종 원료의약품과 유사한 화학적 성질을 띠기 때문에 순수한 형태로 분리하기 어려우며, 따라서 원료의약품 자체보다 더 복잡한 특성을 보입니다. 또한 약물 성분이 포장재나 제제화에 사용되는 부형제와 상호작용할 때 불순물이 생성될 수 있으며, 이로 인해 예상치 못한 새롭고 복잡한 불순물들이 다수 발생하기도 합니다.

2b. 다품종 생산시설과 연계

다품종 생산 시설에서는 이전 공정 공정에서 중요한 물질이 현재 생산되는 동안 API(원료 원료) 보관(배치)과 실리콘 탄성을 통해 예상하거나 예측하기 어려운 억제를 생성할 수 있습니다. 이러한 일치는 반복성 또는 반복성이 없기 때문에 그 원인을 분리하고 규명하기가 특히 그렇습니다. 적대적인 산업은 방식에서 정당성을 높이도록 다단계 공정성을 이끌어내는 방식입니다. 시위로 인해 경쟁이 치열할 경우에는 부산물을 생성할 수 있고, 그렇기 때문에 해당 부산물이나 경쟁이 API 자체보다 더 많은 구조를 가질 수 있습니다.

3. 원자재 변동성:

제조업체는 제품의 비용 효율성을 유지하기 위해 흔히 저가 원료를 조달합니다. 이러한 저가 원료는 불순물 프로파일이 일정하지 않을 수 있습니다. 불순물 함량이 0.10% 미만과 이상을 오가는 등 변동성이 크면, 최종 원료의약품(API)에서 예측하기 어려운 복합 불순물이 생성될 수 있습니다. 대부분의 경우 촉박한 개발 일정으로 인해 최적화되고 철저히 검증된 합성 경로를 확보하기 어려우며, 이에 따라 합성 공정이 충분히 검증되지 않은 상태에서 복합 불순물 수치가 높아지는 결과를 초래하기도 합니다.

4. 규제 요건:

4a. 식별 및 특성 분석에 따른 부담

대부분의 제조 기업이 새롭고 복잡한 다단계 합성 공정을 사용함에 따라, 그 과정에서 생성되는 불순물은 미지(未知)인 경우가 많으며 이를 식별, 분리 및 특성 분석하는 데에는 상당한 노력이 요구됩니다. 이러한 작업은 원료의약품(API) 자체를 제조하는 것보다 더 오랜 시간이 걸릴 수도 있습니다. 모든 규제 기관은 매우 낮은 수준의 미지 불순물에 대해서도 그 정체와 함량을 파악할 것을 요구하고 있습니다.

4b. ICH M7 및 미량 불순물 관리

최근 몇 년 동안 돌연변이 유발 불순물에 대한 규제 당국의 기대치가 높아졌습니다. ICH M7 가이드라인 제조업체가 미량 수준의 잠재적 돌연변이 유발 불순물을 식별하고 정량화하도록 요구합니다. 이러한 불순물은 매우 낮은 농도에서도 독성을 나타낼 수 있기 때문입니다.

5. 분석적 과제:

5a. 동시 용출 및 구조적 유사성

불순물 확인 및 특성 분석은 항상 특수한 분석 기술을 필요로 하는 까다로운 과정입니다. 많은 불순물이 원료의약품(API)과 매우 유사한 화학적 구조를 가지고 있기 때문에, 분석 과정에서 동시 용출(co-elution) 문제가 흔히 발생합니다.

5b. 장비 비용 및 접근성

불순물 분석에는 정교하고 정밀도가 높은 분석 장비가 필요합니다. 이러한 장비는 비용이 매우 많이 들기 때문에 불순물 분석에 상당한 비용이 소요되며, 소규모 제조사의 경우 이를 감당하기 어려운 경우도 있습니다. 불순물 특성 분석은 API 자체의 분석보다 훨씬 더 고도화된 분석 작업을 요하며, 이는 불순물 관리의 전반적인 복잡성과 비용을 증가시키는 요인이 됩니다.

결론:

오늘날 개발되는 대부분의 원료의약품(API)은 특정 치료 적응증을 대상으로 하며, 갈수록 엄격해지는 규제 요건을 충족하는 동시에 복잡한 다단계 화학 공정을 거쳐 생산됩니다. 그 결과, API 제조는 더 이상 단순한 작업이 아니며 해가 갈수록 그 난이도가 높아지고 있습니다. 제조 과정에서 발생하는 불순물을 분석하고 특성을 파악하는 일은 약물 자체를 제조하는 것보다 훨씬 더 중요하고 복잡한 과제입니다. 불순물은 API보다 분석적 관점에서 관리하기가 훨씬 까다롭습니다. 불순물은 흔히 극미량으로 존재하고 구조적으로도 다양하며, 이를 다루는 데는 API 자체를 다룰 때보다 더 많은 자원이 소요됩니다.

자주 묻는 질문:

Reference:

• ICH. INTERNATIONAL CONFERENCE on HARMONISATION of TECHNICAL REQUIREMENTS for REGISTRATION of PHARMACEUTICALS for HUMAN USE ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE IMPURITIES in NEW DRUG PRODUCTS Q3B(R2). 2006, database.ich.org/sites/default/files/Q3B%28R2%29%20Guideline.pdf.