V dnešním farmaceutickém průmyslu se zaměření na identifikaci a hodnocení nitrosaminů v léčivých produktech a aktivních farmaceutických složkách (API) zintenzivnilo kvůli potenciální karcinogenní povaze těchto nečistot. Nitrosaminy vzbuzují velké obavy, protože mohou být genotoxické, mutagenní a možná i karcinogenní. Detekce nitrosaminových nečistot v běžně předepisovaných lécích pro různé způsoby léčby vyvolává poplach ohledně potenciálních zdrojů a výrobních procesů, které mohou vést k jejich přítomnosti.
Význam hodnocení rizika nitrosaminu
Posouzení rizika nitrosaminu je pro výrobce léků zásadní, aby splnili regulační požadavky a zajistili bezpečnost pacientů. FDA aktivně vyšetřuje nečistoty nitrosaminu od roku 2018 a zaměřuje se na léky, jako jsou blokátory receptoru angiotenzinu II (ARB), jako je ranitidin, nizatidin a metformin. V reakci na rostoucí obavy vydala FDA pokyny pro průmysl o tvorbě nitrosaminu a jeho hlavních příčinách v API a léčivých produktech, přičemž zdůrazňuje potřebu hodnocení rizik a preventivní opatření.
Nečistoty nitrosaminu byly poprvé nalezeny v některých běžně předepisovaných lécích používaných k léčbě cukrovky, antacidech a dalších.
Pokyny a doporučení FDA
Pokyny FDA Kontrola nitrosaminových nečistot v lidských drogách (Rev 1, Feb. 2021) identifikují nitrosaminy jako pravděpodobné nebo možné lidské karcinogeny. V souladu s tím by měli výrobci vyhodnotit riziko tvorby nitrosaminu nebo kontaminace ve svých léčivých přípravcích, se zvláštní pozorností na určité léčivé přípravky, které mají pro hodnocení rizik prioritu.
Kroky ke zmírnění nitrosaminových nečistot
Výrobci léčivých přípravků a API podnikají následující kroky ke snížení nitrosaminů ve svých produktech:
- Posouzení rizika nitrosaminových nečistot: To zahrnuje posouzení všech prodávaných produktů, API a produktů, které jsou nedostatečně schválené nebo čekají na žádosti. Posouzení rizik by mělo být provedeno včas na základě stanovení priorit léků.
- Proveďte potvrzující test na přítomnost jakýchkoli nitrosaminových nečistot. Toto testování by mělo být provedeno pomocí ověřených metod.
- Hlásit změny provedené za účelem snížení nebo prevence nečistot nitrosaminů v léčivých produktech a API. To zahrnuje předložení DMF (Drug Master File) a dodatků k 21 CFR 314.420(c).
Doporučení výrobcům API
- Vyhodnoťte výrobní proces a proveďte posouzení rizik, abyste identifikovali potenciální nečistoty nitrosaminu. Pokud je riziko identifikováno, měly by být provedeny potvrzující zkoušky pro šarže pomocí vhodných validovaných metod.
- Přijměte vhodná opatření ke snížení rizika kontaminace nitrosaminem u API, kde existuje potenciál pro nečistoty nitrosaminu. To může zahrnovat změny ve výrobním procesu, použití různých surovin nebo přidání lapačů nitrosaminu.
- Pokud jsou přítomny nitrosaminy, zjistěte a prozkoumejte hlavní příčinu. To může zahrnovat spolupráci s kvalifikovanou laboratoří za účelem identifikace konkrétní nitrosaminové nečistoty a jejího zdroje.
- Proveďte nezbytné změny ve výrobním procesu, abyste zabránili nebo snížili nečistoty nitrosaminu. To může zahrnovat změny teploty, pH nebo jiných parametrů procesu.
Doporučení výrobcům léčiv
- Proveďte posouzení rizik potenciálu nitrosaminových nečistot v léčivých přípravcích. Toto posouzení by mělo zahrnovat spolupráci s výrobcem léčivých látek s cílem identifikovat riziko nitrosaminových nečistot v surovinách léčivé látky nebo v jiných podmínkách procesu.
- Vyhodnoťte jakoukoli cestu (včetně degradace), která může iniciovat tvorbu nitrosaminu během skladování nebo výroby léku.
- Pokud posouzení rizik zjistí, že neexistuje žádný potenciál pro nečistoty nitrosaminu, nejsou vyžadována žádná další opatření.
- Pokud je zjištěno riziko nitrosaminu, měly by být šarže testovány pomocí vhodných validovaných metod.
- Pokud jsou detekovány nitrosaminové nečistoty, výrobce by měl prozkoumat hlavní příčinu a zavést změny ke snížení nebo zmírnění nitrosaminových nečistot ve výrobním procesu.
- Pokud držitel API DMF provede změny procesu v ROS na základě potvrzujícího testování, musí předložit změny DMF a informovat každého výrobce léčivého produktu, který odkazoval na DMF (včetně schválených a nevyřízených žádostí) v souladu s 21 CFR 314.420( C).
- Pokud lékový produkt potřebuje změny, aby se zabránilo tvorbě nitrosaminu, držitel žádosti by měl předložit dodatek, aby informoval FDA o všech takových změnách podmínek stanovených ve schválených žádostech nad rámec odchylek již stanovených v jejich žádostech podle 21 CFR.
Nejčastější dotazy
Hodnocení rizik musí zahrnovat hodnocení jakékoli cesty (včetně degradace), která může iniciovat nitrosamin během skladování nebo výroby léčivého přípravku. Pokud posouzení rizik zjistí, že neexistují žádné potenciální nitrosaminové nečistoty, není třeba provádět žádná další opatření, pokud je v léčivém přípravku identifikováno riziko nitrosaminu, pak je třeba provést testování šarží pomocí správných metod validace a pokud existuje detekce nitrosaminu nečistoty, než by měl výrobce prozkoumat hlavní příčinu a použít změny ke snížení nebo zmírnění nitrosaminových nečistot ve výrobním procesu.
Ve farmaceutickém průmyslu je hlavní pozornost zaměřena na identifikaci a přítomnost nitrosaminů v léčivých přípravcích a výrobci API a léčivých přípravků mají nálezy nečistot nitrosaminů, které mohou být pravděpodobně lidskými karcinogeny v léčivech, a vyžadují strategii hodnocení rizik ve farmaceutických výrobcích. potenciální přítomnost nitrosaminů.
Výrobní proces by měl mít kontrolní strategii s ohledem na N-nitrosaminy a zahrnovat budoucí a současná opatření ke zmírnění rizika vzniku nebo kontaminace nitrosaminy (jako je změna ve výrobním procesu, změna kvality surovin, vývoj metod, vhodné specifikace a také vyhodnotit zařízení a objekt, jako je jeho monitorování prostředí a postup čištění).
