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  • Controle de impurezas de nitrosamina em medicamentos humanos

    Na indústria farmacêutica, os fabricantes de APIs e produtos farmacêuticos têm achados de impurezas de nitrosamina que podem ser prováveis ​​porque os carcinógenos humanos nas drogas eram uma grande preocupação. As agências reguladoras estudaram os detalhes sobre a presença de nitrosamina em alguns dos IFAs e medicamentos. Alguns dos medicamentos, incluindo bloqueadores dos receptores da angiotensina II (ARBs), Ranitidina, Nizatidina e Metformina, foram recolhidos devido a impurezas de nitrosamina e isso deixou claro o risco e a presença de nitrosamina potencial em qualquer um dos produtos farmacêuticos.

    A orientação da FDA para “Controle de impurezas de nitrosamina em medicamentos humanos” (Rev 1, fevereiro de 2021) recomenda a formação de nitrosamina como sua causa raiz em APIs e medicamentos e também para os fabricantes realizarem a avaliação de risco nos produtos comercializados ou aprovados e também a ação preventiva para reduzir ou prevenir a formação de nitrosamina em medicamentos e APIs e, além disso, esta orientação é aplicável para APIs sintetizados quimicamente.

    A FDA recentemente tomou conhecimento da impureza de nitrosamina em certas amostras de Sitagliptina como Nitroso-STG-19 (conhecido como NTTP), um medicamento usado para controlar a hipertensão arterial em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. A FDA continua seus esforços contínuos de revisão, conformidade, vigilância e qualidade farmacêutica em todas as áreas de produtos e continuará a trabalhar com os fabricantes de medicamentos para garantir medicamentos seguros, eficazes e de alta qualidade.

    A formação de nitrosamina pode ocorrer de diferentes maneiras, mas os fabricantes devem garantir, por meio de verificações, avaliações e investigações adequadas da qualidade do medicamento, se quaisquer riscos potenciais evitam qualquer recolhimento do produto.

    Nitrosaminas contêm grupo funcional nitro (-NO) que se forma quando nitratos ou nitritos reagem com aminas secundárias ou terciárias. Os nitritos usados ​​como reagentes em uma etapa podem ser transferidos para etapas sucessivas, apesar da operação ou purificação, ele reage com aminas e produz impurezas de nitrosamina. Portanto, sempre que houver sais de nitritos, o transporte para as próximas etapas não pode ser descartado. Em geral há risco de formação de impurezas de nitrosaminas em processos quando há a utilização de nitritos na presença de amina secundária, terciária ou quaternária.

    Aminas secundárias, terciárias ou quaternárias e nitritos também podem ser chamados de precursores de nitrosaminas. O grupo nitro está relacionado à mutagenicidade e genotoxicidade, que podem ser possíveis carcinógenos humanos, com base nos estudos. De acordo com o resultado do estudo de teste pré-clínico, é confirmada a evidência de sua carcinogenicidade. Por esse motivo, o conteúdo de nitrosamina não é aceitável para as agências reguladoras.

    Evite condições de reação que gerem nitrosaminas e também processos a serem controlados para reduzir impurezas de nitrosaminas por meio de estudos robustos relevantes de destino e purga. Além disso, projete o processo de fabricação que facilite a purga de impurezas de nitrosamina na etapa de processamento sucessiva.

    Nitrosaminas ou mais corretamente N-nitrosaminas referem-se a qualquer molécula contendo o grupo funcional nitroso. A FDA recomenda limites aceitáveis ​​de ingestão (AI) para impurezas de nitrosamina NDMA, NDEA, NMBA, NMPA, NIPEA e NDIPA, conforme mostrado abaixo na tabela, e recomenda que os fabricantes usem os limites mencionados em API e produto digerido ao determinar o limite para nitrosaminas.

    NitrosamineAI Limit
    NDMA96.0 ng/dia
    NDEA26.5 ng/dia
    NDIPA26.5 ng/dia
    NIPEA26.5 ng/dia
    NMBA96.0 ng/dia
    NMPA26.5 ng/dia

    O termo ingestão aceitável (AI) usado no ICH M7 (R1) indica o limite de preocupação toxicológica (TTC) considerado para a impureza a ser associada a risco insignificante de carcinogênico ou outro efeito tóxico. Sete impurezas de nitrosamina foram identificadas pela FDA e podem estar presentes em medicamentos. Estruturas químicas de sete impurezas potenciais de nitrosamina em APIs e medicamentos, conforme representado abaixo.

    Além disso, com base nas impurezas de nitrosamina acima, a FDA forneceu limites intermediários aceitáveis ​​para essas impurezas e também recomendou aos fabricantes controlar os níveis de nitrosamina reduzindo ou removendo as impurezas se estiverem acima do limite intermediário.

    Os fabricantes de API devem desenvolver e projetar a rota de síntese (ROS) e desenvolver o processo da planta para prevenir ou minimizar a formação de impurezas de nitrosamina, conforme recomendação aos fabricantes de API em ICH M7 (R1), orientação ICH para a indústria Q7 boa fabricação orientação prática para ingredientes farmacêuticos ativos e desenvolvimento e fabricação de substâncias farmacêuticas Q11.

    A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) continua a monitorar a presença de impurezas de nitrosamina em medicamentos em cooperação com reguladores de fora da União Europeia (UE) e a trabalhar com os detentores de autorização de comercialização para encontrar soluções rápidas para lidar com quaisquer resultados adversos. A EMA avaliou o risco da presença ou formação de nitrosaminas durante a fabricação de medicamentos humanos e emitiu orientações aos detentores de autorização de introdução no mercado (AIM) para evitar a presença de impurezas de nitrosaminas.

    Recentemente, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) atualizou as orientações e recomendações para prevenir a presença de nitrosamina e também no contexto dos requerentes/MAHs de medicamentos humanos para trabalhar com fabricantes de ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) e produtos acabados (FPs) para controlar a presença de nitrosamina ou abaixo do limite.

    A Agência Europeia de Medicamentos publicou recentemente em 21 de dezembro de 2022 perguntas e respostas para titulares/requerentes de autorização de introdução no mercado sobre o parecer do CHMP para o artigo 5(3) do Regulamento (CE) n.º 726/2004 sobre impurezas de nitrosamina em medicamentos humanos. Existem atualizações como as medidas regulatórias tomadas pelas autoridades após a identificação de uma N-nitrosamina excedendo o AI, a abordagem para controlar a presença de nitrosaminas até que uma substância específica de AI seja estabelecida, a abordagem para controlar a presença de N- nitrosamina excedendo o AI durante a implementação do CAPA.

    O processo de fabricação deve ter uma estratégia de controle em relação às N-nitrosaminas, incluindo ainda as medidas prospectivas e atuais para mitigar o risco de geração ou contaminação com nitrosaminas (como alteração no processo de fabricação, alteração na qualidade da matéria-prima, desenvolvimento de métodos, especificações e também para avaliar o equipamento e instalações como seu monitoramento ambiental e procedimento de limpeza).

    Perguntas frequentes:

    Quantas impurezas de nitrosamina foram identificadas pelo FDA que podem estar teoricamente presentes em medicamentos?

    Nitrosaminas ou mais corretamente N-nitrosoaminas refere-se a qualquer molécula contendo o grupo funcional nitroso. Sete impurezas de nitrosamina foram identificadas pelo FDA e podem estar presentes em medicamentos como N-nitrosodietilamina (NDEA), NDMA, ácido N-nitroso-N-metil-4-aminobutanóico (NMBA), N-nitrosodiisopropilamina (NDIPA), N- nitrosoisopropiletilamina (NIPEA). N-nitrosometilfenilamina (NMPA) e N-nitrosodibutilamina (NDBA). Na verdade, cinco deles foram detectados em medicamentos e substâncias medicamentosas (NMPA, NIPEA, NMBA, NDEA e NDMA).

    Quais são as medidas para controlar a presença de nitrosamina?

    O processo de fabricação deve ter uma estratégia de controle em relação às N-nitrosaminas, incluindo ainda as medidas prospectivas e atuais para mitigar o risco de geração ou contaminação com nitrosaminas (como alteração no processo de fabricação, alteração na qualidade da matéria-prima, desenvolvimento de métodos, especificações e também para avaliar o equipamento e instalações como seu monitoramento ambiental e procedimento de limpeza).

    Quais são as diretrizes da FDA para o controle de impurezas de nitrosamina em medicamentos humanos?

    A orientação da FDA para “Controle de impurezas de nitrosamina em medicamentos humanos” (Rev 1, fevereiro de 2021) recomenda que as nitrosaminas são prováveis ​​ou possíveis xdcarcinógenos humanos, portanto, os fabricantes devem considerar a causa provável da formação de nitrosamina e avaliar o risco de formação de nitrosamina ou contaminação em seus medicamentos e a agência pode sugerir que determinados medicamentos se tornem prioridades para a avaliação de risco.

    Referências: