Ingestão Aceitável (AI) para NDSRIs: FDA vs. EMA vs. Health Canada

Ao examinar os limites de Ingestão Aceitável (AI) para nitrosaminas estabelecidos por diferentes autoridades reguladoras, observam-se diferenças claras nas filosofias regulatórias adotadas para defini-los. Todas as principais autoridades reguladoras buscam garantir a segurança do paciente, aplicando métodos distintos para avaliar, quantificar e gerenciar o risco associado às impurezas de nitrosamina. Essas diferenças impactam o limite de AI e, consequentemente, a interpretação dos dados de carcinogenicidade, uma vez que esse limite varia entre os diferentes órgãos reguladores. Frequentemente, as empresas precisam elaborar justificativas, estratégias de testes e documentações específicas para cada região. Isso aumenta a carga de trabalho das organizações farmacêuticas que atuam em múltiplas regiões. As mesmas impurezas de nitrosamina desencadeiam exigências de conformidade distintas em diferentes mercados e autoridades reguladoras.

Este artigo analisa as diferentes abordagens adotadas por cada órgão regulador e suas implicações para a indústria farmacêutica.

1. FDA:

Visão geral

A FDA considera ICH M7 para a determinação de limites de Ingestão Aceitável (AI) de nitrosaminas. A FDA enfatiza a compreensão científica e a semelhança estrutural, desde que haja dados adequados disponíveis. A agência incentiva os fabricantes a proporem limites de AI específicos para cada impureza, em vez de se basearem em limiares fixos. Em vez de impor uniformidade, a FDA valoriza a transparência, a validação analítica e a tomada de decisões baseada em riscos. Esse limite de AI deve ser fundamentado em uma argumentação toxicológica sólida. Essa abordagem demonstra claramente o compromisso da FDA com a segurança do paciente, ao mesmo tempo em que reconhece as dificuldades práticas de fabricação.

Assim, a FDA enfatiza a flexibilidade por meio da comunicação de riscos. A FDA utiliza um sistema de dados de três níveis no qual:

• Dados diretos sobre carcinogenicidade em roedores.
• Predição por modelos CPCA e (Q)SAR.
• Sugere-se a utilização de read-across a partir de nitrosaminas estruturalmente semelhantes.

Esse sistema de três níveis garante que dados confiáveis ​​sejam utilizados prioritariamente. O limite padrão de AI (Ingestão Aceitável) para impurezas desconhecidas é de 26,5 ng/dia. A FDA endossa um sistema de cinco categorias, com uma faixa que vai de 26,5 ng/dia a 1500 ng/dia. A FDA pode não aceitar um teste de Ames aprimorado com resultado negativo e pode solicitar dados adicionais de estudos de mutação em células de mamíferos in vitro para embasar o limite de 1500 ng/dia. A FDA publicou em seu site uma lista de limites de AI recomendados para mais de 260 NDSRIs.

2. EMA:  

Visão geral

A EMA sugere o modelo baseado no TD50 para o cálculo dos limites de AI. A EMA adota uma abordagem padrão, porém algo cautelosa. O objetivo da EMA é reduzir a variabilidade mediante a aplicação de metodologias consistentes entre produtos e regiões geográficas. A EMA sugere que, caso existam múltiplas impurezas de nitrosamina em uma mesma molécula, a exposição combinada deve permanecer abaixo do menor valor de AI. A EMA exige um mapeamento detalhado do processo para identificar todas as vias potenciais de formação de nitrosaminas. Ela sugere um limite de AI padrão de 18 ng/dia. A EMA publicou em seu site uma lista de limites de AI recomendados para mais de 130 NDSRIs.

 3. Saúde Canadá:

Visão geral

A Health Canada adota uma abordagem híbrida, combinando os princípios conservadores da EMA com a flexibilidade da FDA. A agência segue, em grande parte, o modelo TD50 da EMA, mas também permite justificativas baseadas em CPCA ou (Q)SAR, desde que acompanhadas de uma abordagem técnica sólida e dados pertinentes. Essa abordagem híbrida possibilita um equilíbrio entre as implicações práticas e a segurança do paciente. A Health Canada recomenda a realização de testes de liberação lote a lote para produtos de alto risco. A agência aceita resultados negativos no teste de Ames para justificar limites de AI (Ingestão Aceitável) mais elevados, de 1500 ng/dia. Ela sugere um limite padrão de AI de 18 ng/dia, em consonância com a EMA. A Health Canada publicou em seu site uma lista de limites de AI recomendados para aproximadamente 130 NDSRIs.

Explicação das diferenças em formato de tabela

Agência	Limite padrão de IA	Metodologia	Categoria / Faixa	Base de dados primários
FDA	26.5 ng/dia	ICH M7	5 Categoria, 26,5 ng/dia a 1.500 ng/dia	Estrutura-atividade (CPCA, (Q)SAR, read-across)
EMA	18 ng/dia	Modelo baseado em TD50	5 Categoria, 18 ng/dia a 1.500 ng/dia	Potência carcinogênica (TD50)
Saúde Canadá	18 ng/dia	Híbrido (ICH M7 + TD50)	Limites de IA com base na fonte de dados, incluindo o CPCA	Leitura cruzada; CPCA; (Q)SAR

Responsabilidade da equipe de controle de qualidade (documentação):

Atendendo a Requisitos Regionais

Dadas as diferenças regionais descritas acima, as equipes de controle de qualidade (CQ) que atuam em múltiplos mercados devem elaborar uma estratégia de documentação que atenda simultaneamente aos três marcos regulatórios.

A equipe de CQ deve documentar uma estratégia de mitigação de múltiplas etapas para garantir a conformidade com os diferentes órgãos reguladores no que diz respeito às nitrosaminas, mediante a execução das seguintes ações:

• Avaliação de risco.
• Testes confirmatórios.
• Elaboração de planos de mitigação e elaboração de relatórios.

A equipe de Controle de Qualidade deve avaliar o risco de vias de formação de todas as possíveis nitrosaminas nos materiais utilizados, tais como excipientes, solventes, catalisadores, matérias-primas e processos de síntese. A equipe também deve avaliar a possibilidade de contaminação cruzada proveniente de equipamentos utilizados durante o processo de fabricação. Recomenda-se avaliar o produto durante os estudos de estabilidade e armazenamento para identificar qualquer alteração ou aumento nos níveis de nitrosaminas. Caso a presença de nitrosaminas seja confirmada durante a avaliação, deve-se documentar uma análise de causa raiz para a sua formação, juntamente com uma estratégia de controle. A equipe de Controle de Qualidade deve planejar o monitoramento contínuo das nitrosaminas para verificar tendências por meio de testes analíticos, como parte do programa de estabilidade. Deve ser apresentada uma justificativa científica e lógica, acompanhada de dados, para embasar os limites de AI (Ingestão Aceitável) propostos.

Estudo de caso:

Divergência entre Agências: N-Nitroso-Dorzolamida

Existem exemplos específicos em que as agências estabelecem limites de AI diferentes para a mesma NDSRI, com base em suas avaliações individuais. A N-nitroso-dorzolamida possui uma AI de 100 ng/dia para a FDA, enquanto a EMA e a Health Canada sugerem 1.500 ng/dia, de acordo com suas avaliações.

Avaliação de Risco do Processo: Miglustate

No caso do Miglustat, a organização realizou uma avaliação de risco aprofundada e identificou um risco de formação de nitrosaminas a partir de excipientes como amido e MCC. Cálculos teóricos sugeriram que os níveis dessas nitrosaminas não aumentariam durante os estudos de estabilidade. Essa justificativa teórica foi corroborada por testes confirmatórios. Os resultados desses testes confirmaram tal conclusão, determinando-se que não são necessários testes de rotina para essas nitrosaminas.

Conclusão:

Com base na discussão e na comparação apresentadas, existem diferenças claras entre a FDA, a EMA e a Health Canada no que diz respeito aos limites de Ingestão Aceitável (AI) para nitrosaminas. A FDA utiliza a diretriz ICH M7, a EMA aplica uma abordagem conservadora padronizada baseada no TD50, e a Health Canada adota um modelo híbrido equilibrado. Compreender essas diferenças é fundamental para as empresas farmacêuticas que desenvolvem estratégias de submissão multirregionais.

Perguntas Frequentes:

Reference:

• United State Pharmacopeia. “🇪🇺 EMA/409815/2020 Rev.21 (19-Jul-24).” Nitrosamines Exchange, 22 July 2024, nitrosamines.usp.org/t/ema-409815-2020-rev-21-19-jul-24/10720.
• Canada, Health. “Nitrosamine Impurities in Medications: Guidance – Canada.ca.” Canada.ca, 2022, www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/compliance-enforcement/information-health-product/drugs/nitrosamine-impurities/medications-guidance.html.