Por que as impurezas de moléculas pequenas estão se tornando mais complexas do que os APIs

O perfil de impurezas é um dos aspectos essenciais e críticos do desenvolvimento de fármacos de moléculas pequenas. Toda organização farmacêutica deve compreender o perfil de impurezas do IFA (Insumo Farmacêutico Ativo) que fabrica ou desenvolve, bem como conhecer a estratégia de controle ao longo de todo o ciclo de vida do IFA. Essa estratégia bem estruturada e controlada para o perfil de impurezas assegura a qualidade do produto, aprimora a qualidade do processo a cada lote e garante a segurança. Todos esses parâmetros também facilitam a realização de submissões regulatórias fluidas e sem entraves. O processo de desenvolvimento de um IFA com uma estratégia controlada para monitorar suas impurezas é extremamente complexo — muitas vezes, mais complexo do que o próprio IFA.

Atualmente, o gerenciamento de impurezas em fármacos de moléculas pequenas é mais complexo do que o do próprio IFA, devido às rotas sintéticas altamente sofisticadas e de múltiplas etapas utilizadas na produção, à necessidade de desenvolver IFAs para terapias mais potentes e às exigências das agências reguladoras quanto à implementação de medidas robustas de controle de processo. Embora apresentem dimensões moleculares reduzidas, esses IFAs são estruturalmente complexos e de síntese difícil. As impurezas, subprodutos e intermediários associados apresentam complexidade semelhante à do IFA em termos de peso molecular e estrutura. Esses fármacos são sintetizados por meio de processos longos e de múltiplas etapas, o que cria oportunidades para o surgimento de diversas impurezas, incluindo isômeros, intermediários e subprodutos.

Vários motivos adicionais são discutidos abaixo.

1. Rota de síntese complexa:

1a. Formação de subprodutos em síntese de múltiplas etapas

A síntese moderna de IFAs (Insumos Farmacêuticos Ativos), frequentemente voltada para doenças complexas, emprega métodos sofisticados. A realização de 10 a 15 ou mais etapas de síntese muitas vezes aumenta a probabilidade de formação de subprodutos; esses subprodutos podem ser complexos em termos de peso molecular e estrutura. Em muitos processos, intermediários e matérias-primas fundamentais não são totalmente removidos, tornando-se impurezas complexas no IFA final.

1b. Quiralidade, catalisadores metálicos e interações com solventes

Em alguns casos, um fármaco com quiralidade axial pode gerar isômeros quimicamente muito semelhantes ao composto original, sendo difícil identificá-los e separá-los. Muitos processos utilizam metais de transição como catalisadores; essas reações podem levar à formação de resíduos metálicos. Em algumas reações, empregam-se sistemas de solventes complexos para a purificação, e o uso de tais sistemas pode resultar na formação de diversos produtos de interação entre o solvente e o IFA (Ingrediente Farmacêutico Ativo). A necessidade de IFAs de alta potência em áreas terapêuticas específicas, como a oncologia, traz à tona considerações toxicológicas significativas; assim, as impurezas formadas durante o processo podem ser mais complexas e apresentar maiores riscos do que a própria substância farmacêutica.

2. Questões de degradação e estabilidade:

2a. Degradação ambiental e relacionada à formulação

Muitos IFAs (Insumos Farmacêuticos Ativos) sintetizados por novos processos são altamente instáveis ​​e degradam-se rapidamente, formando misturas complexas de compostos. Fatores ambientais, como calor, umidade e luz, podem provocar essa degradação. Frequentemente, os produtos de degradação apresentam propriedades químicas semelhantes às do IFA, o que dificulta seu isolamento em forma pura e torna a situação mais complexa do que a do próprio IFA. Impurezas também podem surgir quando a substância farmacêutica interage com materiais de embalagem ou excipientes utilizados na formulação, resultando em diversas impurezas complexas, inesperadas e inéditas.

2b. Contaminação cruzada em instalações multiproduto

Em instalações de fabricação multiproduto, resíduos de uma campanha de produção anterior podem interagir com o lote atual de IFA (Insumo Farmacêutico Ativo), dando origem a impurezas inesperadas e de difícil previsão. Tais impurezas são, tipicamente, não reprodutíveis e não repetitivas, o que torna o isolamento e a identificação de sua origem um desafio particular. Atualmente, a indústria farmacêutica vem adotando, de forma crescente, processos sintéticos inovadores e sofisticados, que envolvem múltiplas etapas, afastando-se de abordagens mais simples. Esses processos de alta sofisticação também geram subprodutos complexos, resultando em subprodutos ou impurezas que apresentam maior complexidade do que o próprio IFA.

3. Variabilidade da matéria-prima:

Para manter a relação custo-benefício dos produtos, os fabricantes frequentemente buscam matérias-primas de baixo custo. Essas matérias-primas de menor custo podem apresentar um perfil de impurezas variável. Níveis variáveis ​​de impurezas — ora abaixo, ora acima de 0,10% — podem resultar na formação de impurezas complexas e imprevisíveis no IFA (Ingrediente Farmacêutico Ativo) acabado. Na maioria dos casos, prazos de desenvolvimento reduzidos dificultam a garantia de uma rota sintética otimizada e totalmente verificada, levando a níveis elevados de impurezas complexas quando o processo de síntese não foi plenamente validado.

4. Requisitos regulatórios:

4a. Ônus de Identificação e Caracterização

Como a maioria das organizações de manufatura utiliza processos de síntese novos, complexos e de múltiplas etapas, as impurezas resultantes são frequentemente desconhecidas, exigindo um trabalho intensivo para sua identificação, isolamento e caracterização. Esse trabalho pode levar mais tempo do que a própria fabricação do IFA (Ingrediente Farmacêutico Ativo). Todos os órgãos reguladores exigem a identificação e a quantificação dessas impurezas desconhecidas em níveis muito baixos.

4b. ICH M7 e controle de impurezas em níveis de traços

As expectativas regulatórias em relação às impurezas mutagênicas intensificaram-se nos últimos anos. Diretriz ICH M7 exige que os fabricantes identifiquem e quantifiquem impurezas potencialmente mutagênicas em níveis de traços, uma vez que essas impurezas podem ser tóxicas mesmo em concentrações muito baixas.

5. Desafios Analíticos:

5a. Coeluição e Similaridade Estrutural

A identificação e a caracterização de impurezas são processos sempre desafiadores, que requerem técnicas analíticas específicas. A coeluição é um problema comum encontrado durante as análises, uma vez que muitas impurezas apresentam estruturas químicas muito semelhantes às do IFA.

5b. Custos de Instrumentação e Acessibilidade

Instrumentos analíticos sofisticados e de alta precisão são necessários para a análise de impurezas. Esses instrumentos são muito caros, o que torna a análise de impurezas dispendiosa e, por vezes, inacessível para fabricantes de menor porte. A caracterização de impurezas representa uma tarefa analítica significativamente mais avançada do que a própria análise do IFA (Ingrediente Farmacêutico Ativo), o que contribui para a complexidade e o custo globais do gerenciamento de impurezas.

Conclusão:

A maioria dos IFAs (Insumos Farmacêuticos Ativos) desenvolvidos atualmente destina-se a indicações terapêuticas específicas e é fabricada por meio de processos químicos complexos e de múltiplas etapas — tudo isso atendendo a exigências regulatórias cada vez mais rigorosas. Consequentemente, a fabricação de IFAs deixou de ser uma tarefa simples, tornando-se um desafio crescente a cada ano. A caracterização das impurezas geradas durante esse processo de fabricação é ainda mais crítica e complexa do que a própria produção da substância farmacêutica. Do ponto de vista analítico, o gerenciamento de impurezas apresenta desafios maiores do que o dos IFAs. Elas frequentemente ocorrem em níveis de traços, exibem diversidade estrutural e demandam recursos que superam aqueles necessários para o próprio IFA.

Perguntas frequentes:

Reference:

• ICH. INTERNATIONAL CONFERENCE on HARMONISATION of TECHNICAL REQUIREMENTS for REGISTRATION of PHARMACEUTICALS for HUMAN USE ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE IMPURITIES in NEW DRUG PRODUCTS Q3B(R2). 2006, database.ich.org/sites/default/files/Q3B%28R2%29%20Guideline.pdf.