Resultado Fora de Especificação devido a Impurezas: Estratégia de Investigação
O termo “Fora de Especificação” (OOS – Out of Specification) refere-se a resultados ou observações que estão além dos critérios de aceitação predefinidos. Em outras palavras, resultados que não estão em conformidade com a especificação estabelecida são considerados fora de especificação. Resultados OOS podem ser observados em relação a um processo, produto ou material específico. Resultados fora de especificação decorrentes de impurezas ocorrem quando um produto farmacêutico — seja ele um fármaco (insumo farmacêutico ativo) ou um medicamento acabado — apresenta qualquer impureza que exceda os critérios de aceitação estabelecidos. A não conformidade relacionada a impurezas pode ser observada em casos de limites individuais para impurezas conhecidas, limites de impurezas totais ou um aumento repentino de uma impureza desconhecida acima de seu limite de qualificação durante estudos de estabilidade. Tais resultados fora de especificação são críticos, pois representam um risco potencial para a eficácia dos medicamentos e para a segurança do paciente.
Quando resultados OOS são observados e a causa são impurezas, a investigação e a conclusão são mais complexas do que em outras investigações OOS relacionadas a testes de teor (Assay) ou de dissolução. Para investigar uma não conformidade relacionada a impurezas, a organização precisa analisar a fundo o padrão de degradação, a qualidade da matéria-prima, a eficiência do processo, a probabilidade de contaminação cruzada ou a precisão do método analítico. Qualquer resultado OOS exige atenção e investigação imediatas.
Este tópico descreve um procedimento passo a passo para investigar resultados OOS relacionados a impurezas. O texto aborda brevemente as causas de OOS decorrentes de erros laboratoriais e falhas de processo, bem como a utilidade dos padrões de impurezas para a conclusão da investigação. De modo geral, a investigação OOS para qualquer falha é conduzida em diferentes fases até se chegar a uma conclusão e a ações corretivas e preventivas (CAPA). Falhas relacionadas a impurezas também passam por esse mesmo processo.
Investigação de Fase I:
Análise Laboratorial Inicial
Na Fase I, realiza-se uma investigação no laboratório analítico para determinar a causa da falha. Essa investigação abrange os procedimentos de preparo de padrões e amostras, possíveis falhas de equipamentos, degradação da amostra ou do padrão, estabilidade da solução, contaminação de vidrarias, diluição incorreta e o uso de um Procedimento Padrão de Teste (STP) inválido, se aplicável. Verifica-se também se foram utilizadas planilhas do Excel validadas e se o esquema de diluição foi seguido corretamente, em conformidade com o STP.
Investigação Laboratorial Estendida
Se uma causa atribuível for identificada, a análise é repetida pelo Analista 1. Caso nenhuma causa atribuível seja encontrada, é necessária a realização de uma investigação laboratorial aprofundada. Planeja-se uma análise baseada em hipóteses para identificar a causa atribuível, examinando diferentes variáveis utilizadas nos testes analíticos, tais como sonicação, pesagem, variação de temperatura e o frasco utilizado durante a análise. Se a causa atribuível ainda não for identificada, recomenda-se a investigação de Fase II, que consiste em uma investigação multidisciplinar.
Investigação de Fase II:
Investigação na Área de Fabricação
Quando nenhuma causa atribuível é identificada após investigações laboratoriais extensas, o foco da investigação é deslocado para a área de fabricação. Se for observada uma causa atribuível relacionada à fabricação, realiza-se uma avaliação de impacto e um relatório é submetido à Garantia da Qualidade (QA); o lote é retido e não é liberado.
Erro de Amostragem e Reamostragem
Se uma causa atribuível for identificada como erro de amostragem, realiza-se a reamostragem e o reteste. Caso os resultados sejam considerados aceitáveis, a investigação é encerrada com o treinamento adequado do responsável pela amostragem e a implementação de CAPA. Se, após a reamostragem, observarem-se novamente resultados fora de especificação, elabora-se um relatório correspondente, o qual é submetido ao responsável pela Garantia da Qualidade para a decisão sobre o destino do lote.
Causa Raiz: Analítica vs. de Processo:
Análise de Causa Raiz
Existe sempre um grande debate em torno de um resultado OOS (Out of Specification — fora de especificação) relacionado a impurezas: se ele decorre de um erro analítico ou se está associado ao processo. Em um caso de OOS analítico, não há problema com o produto em si — ele está em conformidade —, mas o ensaio analítico foi realizado de forma inadequada, resultando no registro do OOS. Esse resultado não se repete quando se realiza uma nova análise acompanhada de uma justificativa técnica robusta, ou quando a análise de hipóteses — investigando possíveis erros identificados durante o procedimento — confirma a ocorrência de erro laboratorial. Além disso, a impureza observada seria incompatível com a rota de síntese química utilizada.
Causa raiz do processo
A causa raiz relacionada ao processo pode ser identificada e investigada uma vez descartados erros laboratoriais. A investigação concentra-se em avaliar possíveis problemas no processo de fabricação, nos materiais ou em outros fatores que contribuíram para o resultado OOS (Out of Specification – fora de especificação). O objetivo é determinar se o resultado decorre de uma questão relacionada ao produto ou de um problema real no lote. Uma causa raiz relacionada ao processo implica que a análise laboratorial está correta e que o produto está fora de especificação.
Quando o resultado laboratorial é reprodutível e erros laboratoriais são descartados, a impureza pode ser associada a uma etapa específica do processo de fabricação (por exemplo, uma variação de temperatura durante uma reação, a adição incorreta de solvente ou um processo de mistura ou revestimento). Por exemplo, a quantidade de um produto de degradação conhecido pode aumentar significativamente porque o lote permaneceu em um tanque de armazenamento por um período superior ao tempo de retenção validado. O desvio em relação ao tempo de retenção constitui um erro relacionado ao processo.
A ocorrência de uma causa raiz analítica é relativamente incomum, e a condição OOS pode ser descartada mediante uma nova preparação correta da amostra; esse tipo de erro pode estar restrito à análise ou ao analista. No caso de uma causa raiz relacionada ao processo, as falhas são altamente reprodutíveis e podem afetar todo o lote — ou múltiplos lotes — caso a causa não seja identificada corretamente.
Áreas de Foco para Cada Tipo de Investigação de Causa Raiz
No caso de uma investigação analítica de causa raiz, o foco recai sobre a preparação da amostra, do padrão e da fase móvel, o instrumento utilizado na análise, os registros de calibração e os produtos químicos e solventes empregados durante a análise. Em contrapartida, uma investigação de causa raiz relacionada ao processo concentra-se nos registros de lote, no monitoramento em tempo real da temperatura, na sequência de adição e sua duração, no inventário de matérias-primas (para verificar eventuais alterações) e nos equipamentos utilizados durante o processo.
Como os padrões de impurezas auxiliam no encerramento de casos de OOS?
O papel dos padrões de impurezas na identificação de picos
Os padrões de impurezas atuam como marcadores confiáveis em investigações de resultados fora de especificação (OOS) de diversas maneiras. Sem o auxílio desses padrões, é muito difícil compreender a causa raiz do resultado OOS. Sempre que ocorre um aumento anormal nos picos de impurezas devido a impurezas desconhecidas ou não identificadas, recomenda-se injetar todas as impurezas do processo, intermediários e outras impurezas conhecidas para verificar se o tempo de retenção (TR) de algum desses picos coincide com o pico da impureza que apresenta resultados OOS. Caso haja correspondência, as etapas seguintes da investigação tornam-se mais simples e diretas.
Fator de Resposta Relativa (RRF) no Encerramento de OOS
Em alguns casos, observa-se OOS (fora de especificação) porque as impurezas são quantificadas em relação ao IFA (Ingrediente Farmacêutico Ativo), assumindo que todas as impurezas apresentarão a mesma resposta que o IFA. No entanto, muitas impurezas têm uma resposta muito maior ou menor que a do IFA, e a quantificação pode levar à superestimação ou subestimação das impurezas. No caso de superestimação das impurezas, o cálculo das impurezas por fator de resposta relativo (RRF) é uma ferramenta de investigação importante. Muitos resultados de falha decorrentes de excesso de notificação são encerrados com o uso do RRF.
Conclusão:
A investigação de um resultado fora de especificação (OOS) decorrente de impurezas exige sólidos conhecimentos científicos, bem como domínio dos processos químicos e de fabricação envolvidos. A investigação deve distinguir claramente a causa raiz analítica da causa raiz relacionada ao processo. Os padrões de impurezas desempenham um papel importante na investigação e na tomada de decisões concretas quando resultados OOS são causados por impurezas.
Perguntas frequentes:
Resultados fora de especificação são aqueles que se situam além dos critérios de aceitação predefinidos. Em outras palavras, resultados que não estão em conformidade com a especificação estabelecida são considerados fora de especificação. Um resultado que não segue a tendência esperada em relação ao resultado anterior ou a dados históricos gerados para a mesma molécula e o mesmo teste é denominado resultado fora de tendência (OOT).
Resultados de impurezas fora de especificação (OOS) podem ser observados nos seguintes casos: não conformidade com os limites individuais para impurezas conhecidas; não conformidade com os limites de impurezas totais; aumento repentino de uma impureza desconhecida acima de seu limite de qualificação durante estudos de estabilidade; e situações em que uma impureza desconhecida ultrapassa seus limites de identificação e qualificação.
Reference:
- Center. “Investigating OOS Test Results for Pharmaceutical Production.” U.S. Food and Drug Administration, 2024, https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/investigating-out-specification-oos-test-results-pharmaceutical-production-level-2-revision.
- https://www.facebook.com/ankur1857. “Dr. Ankur Choudhary.” Pharmaguideline.Com, 2025, https://www.pharmaguideline.com/2025/04/investigation-of-oos-results.html.
