Tipos de impurezas em produtos farmacêuticos

Na indústria farmacêutica, impurezas podem existir ou se desenvolver tanto no API quanto na formulação. O isolamento, identificação e quantificação dessas impurezas são importantes para o desenvolvimento de fármacos e também para a exigência regulatória. As impurezas presentes em APIs e produtos acabados precisam de perfis de impurezas para ter controle sobre a qualidade.

O ICH (Conselho Internacional de Harmonização) formulou as diretrizes e classificou as impurezas como impurezas orgânicas, impurezas inorgânicas e solventes residuais. As impurezas na substância do Novo Medicamento referem-se a Q3A (R2), diretrizes adicionais abordam as impurezas, química e listagem de impurezas nas especificações, seu limite, qualificação e identificação. Q3B (R2) refere-se a Impurezas em Novos medicamentos e define aqueles impurezas que podem surgir do fármaco como produto de degradação ou da interação entre o excipiente e o fármaco ou os materiais primários de embalagem (componentes). Q3C (R8) refere-se às diretrizes para solventes residuais.

Farmacopeias como a Farmacopéia Britânica (BP), a Farmacopéia Indiana (IP) e a Farmacopéia dos Estados Unidos (USP) também listaram os limites permitidos de impurezas presentes na substância medicamentosa ou nos produtos farmacêuticos.

As impurezas em produtos farmacêuticos são materiais orgânicos ou inorgânicos ou solventes residuais que não sejam as substâncias ou ingredientes do medicamento que surgem da síntese ou produtos químicos indesejados que permanecem com os ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) ou se desenvolvem durante a formulação ou após o envelhecimento do API e da formulação.

As impurezas farmacêuticas podem ser de três tipos; Impurezas intimamente relacionadas com o produto e provenientes do produto químico ou da própria rota biossintética, Impurezas formadas devido à decomposição espontânea do fármaco durante o armazenamento ou exposição a condições extremas ou dos precursores que podem estar presentes no produto final como impurezas.

De acordo com as diretrizes do ICH, as impurezas na substância medicamentosa produzidas por síntese química podem ser amplamente classificadas nas três categorias a seguir:

Impurezas orgânicas

As impurezas orgânicas são potenciais e mais prováveis ​​de surgir durante o processo de síntese ou talvez durante o armazenamento de substâncias medicamentosas. Na síntese, diferentes reações químicas estão envolvidas, e as impurezas associadas à matéria-prima também podem contribuir para o perfil de impurezas do fármaco.

As impurezas voláteis orgânicas são solventes residuais usados ​​e produzidos durante a síntese de substâncias medicamentosas ou em excipientes usados ​​na produção de formulações de medicamentos. Além disso, as impurezas do intermediário ou material de partida podem estar presentes na substância medicamentosa se não forem adequadamente removidas durante a síntese de múltiplas etapas.

Às vezes, a degradação dos produtos finais resulta na formação de impurezas durante a fabricação de medicamentos a granel, e esses produtos de degradação podem surgir do armazenamento, processo de síntese e formulação do medicamento.

Impurezas Inorgânicas

As impurezas inorgânicas são normalmente detectadas e quantificadas usando farmacopeia ou outros padrões apropriados e podem derivar de excipientes e processos de fabricação. Essas impurezas são obtidas em drogas e produtos durante a fabricação.

Os tipos de impurezas inorgânicas mais comuns são:

• Reagentes, ligantes e catalisadores
• Metais pesados ​​ou outros metais residuais
• sais inorgânicos
• Auxiliares de filtro, carvão e outros materiais

Solventes residuais

Os solventes residuais em produtos farmacêuticos são produtos químicos orgânicos voláteis e substâncias potencialmente indesejáveis. Eles estão presentes em vestígios e precisam ser removidos. A presença desses produtos químicos indesejados, mesmo em quantidades vestigiais, pode influenciar a eficácia e a segurança dos produtos farmacêuticos, a presença de solventes residuais pode afetar as propriedades de substâncias como cristalino, dissolução e cor, etc.

Técnicas analíticas como cromatografia gasosa são usadas para identificar os solventes presentes como solventes residuais. Impurezas acima de 0,1% devem ser identificadas e quantificadas por métodos seletivos para reduzir o número de impurezas a um nível aceitável.

Os solventes residuais de acordo com as diretrizes ICH são:

Classe 1: Os solventes devem ser evitados e não devem ser empregados na fabricação de substâncias medicamentosas devido à sua toxicidade inaceitável, e o uso deve ser restrito. Solventes como o benzeno têm um limite de 2 ppm, 1,2 dicloroetano 5 ppm, 1,1 dicloroeteno 8 ppm, 1,1,1 tricloroetano 1500 ppm e tetracloreto de carbono 4 ppm.

Classe 2: Os solventes devem ser limitados em produtos farmacêuticos devido à sua toxicidade inerente.

Classe 3: Os solventes possuem baixo potencial de toxicidade e são considerados menos tóxicos e de menor risco à saúde humana. Os solventes residuais de 50 mg diários ou menos (correspondente a 5000 ppm ou 0,5% na opção I) seriam aceitáveis ​​sem justificativa. Dados toxicológicos adequados sobre solventes não estão disponíveis e o fabricante deve justificar os níveis desses solventes em produtos farmacêuticos.

As diretrizes ICH acima Classes I, II e III para solventes residuais devem ser rigorosamente seguidas, e os detalhes para solventes e seus limites de ppm referem-se às diretrizes mencionadas em ICH Q3C (R8).

A determinação quantitativa dessas impurezas pode ser utilizada como método de validação e controle de qualidade de fármacos. Autoridades reguladoras como US FDA, TGA, CGMP e MCA insistem em drogas de perfil de impureza.

Impurezas em novas substâncias medicamentosas

(1) O aspecto químico inclui classificação e identificação de impurezas, geração de relatórios, listagem de impurezas em especificações e uma breve discussão sobre procedimentos analíticos.

(2) O aspecto de segurança inclui orientações específicas para quantificar as impurezas presentes, substancialmente em níveis mais baixos, em uma substância medicamentosa utilizada em estudos clínicos.

Impurezas são encontradas em APIs, a menos que o controle adequado seja feito em cada etapa envolvida ao longo da síntese de várias etapas, por exemplo, em Paracetamol a granel, há um teste de limite para p-Aminofenol, que pode ser um material de partida para um fabricante ou ser um intermediário para os demais como na fig. 1, produção de Paracetamol a partir do intermediário, p-Aminofenol. A degradação do produto final também pode formar impurezas durante a fabricação de medicamentos a granel.

A degradação da penicilina e cefalosporina são exemplos bem conhecidos de produtos de degradação. A presença de um anel β-lactâmico e de um a-amino na cadeia lateral C6 ou C7 desempenha um papel crítico em sua degradação.

Perguntas frequentes: