Qualifizierung nicht mutagener Verunreinigungen

Gemäß ICH Q3 A und B ist Qualifizierung der Prozess der Erfassung und Auswertung von Daten, die die biologische Sicherheit einer einzelnen Verunreinigung/Abbauprodukt oder eines bestimmten Verunreinigungsprofils/Abbauprofils auf dem/den angegebenen Niveau(n) belegen. Der Grad jeglicher in einem neuen Arzneimittel enthaltener Verunreinigungssubstanz oder eines in einem neuen Arzneimittel vorhandenen Abbauprodukts, das in Sicherheits- und/oder klinischen Studien ausreichend getestet wurde, gilt als qualifiziert. Verunreinigungen und Abbauprodukte, bei denen es sich auch um bedeutende Metaboliten handelt, die in Tier- und/oder Humanstudien vorkommen, gelten im Allgemeinen als qualifiziert.

Zu Beginn sollten alle Verunreinigungen im Geltungsbereich von ICH Q3A und B einer mutagenen Bewertung unterzogen werden, gefolgt von ihrer Klassifizierung gemäß ICH M7. Mutagene Verunreinigungen der Klassen 1, 2 und 3 sollten im Spurenbereich kontrolliert werden. Wenn eine nicht mutagene (Klasse 4 und 5) Verunreinigung in der Arzneimittelsubstanz oder im Abbauprodukt des Arzneimittels nicht unter den Qualifikationsschwellenwert reduziert werden kann, ist die Durchführung allgemeiner Toxizitätsstudien gemäß Entscheidungsbaum obligatorisch. Wenn allgemeine Toxizitätsstudien wünschenswert sind, sollten eine oder mehrere Studien so konzipiert werden, dass sie einen Vergleich von unqualifiziertem mit qualifiziertem Material ermöglichen. Die Dauer der Studie sollte auf den verfügbaren relevanten Informationen basieren und bei den Arten durchgeführt werden, bei denen das Potenzial zum Nachweis der Toxizität einer Verunreinigung am wahrscheinlichsten ist. Im Einzelfall können Einzeldosisstudien sinnvoll sein, insbesondere bei Einzeldosis-Arzneimitteln. Im Allgemeinen wäre eine Mindestdauer von 14 Tagen und eine Höchstdauer von 90 Tagen als angemessen anzusehen.

Die Tierversuche werden durchgeführt, um die Toxizität wie folgt zu bewerten

Verwaltungswege

• Verabreichungsweg (z. B. oral, dermal, Inhalation oder Injektion)
• Sicherstellen, dass die Route für die Exposition des Menschen relevant ist

Study Design

• Akute Toxizität: Einzeldosis, 14 Tage lang beobachten
• Subakute Toxizität: wiederholte Gaben, 28–90 Tage
• Chronische Toxizität: Langzeitexposition, 6–12 Monate oder länger

Tiere erforderlich

Unter Berücksichtigung der erheblichen Anzahl an Tieren, die für solche Studien erforderlich wären, hat die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) einen Entwurf eines Reflexionspapiers vorgelegt, in dem sie die Einbeziehung von 3Rs (Replacement, Reduction und Refinement) zur Qualifizierung pharmazeutischer Verunreinigungen fordert. Die unten aufgeführten Ansätze können hauptsächlich als Alternative zu Tierversuchen betrachtet werden.

• Integrierte Risikobewertung
• Aktivitätsbeziehungen strukturieren
• Nutzung pharmakologischer und toxikologischer Datenbanken

Um zu beurteilen, ob eine nicht mutagene Verunreinigung (NGI) bei dem vorgeschlagenen festgelegten Wert eine akzeptable Sicherheit aufweist, sollte ein Einzelfallansatz verwendet werden. Die integrierte Risikobewertung kann mehrere oder alle der in den folgenden Abschnitten näher erläuterten Ansätze umfassen, kann sich aber auch auf einen einzelnen oder nur wenige Schritte beschränken. Das Reflexionspapier gibt keine konkreten Empfehlungen, welche In-silico-Tools oder In-vitro-Methoden zu verwenden sind. Die behördliche Akzeptanz eines Werkzeugs oder Tests sollte jedoch durch Daten untermauert werden, aus denen hervorgeht, dass die Methode für den beabsichtigten Zweck geeignet ist.

Für die NGI-Qualifizierung gibt es keine strenge Anforderung, einen NOAEL für das NGI zu bestimmen, um eine Schlussfolgerung über die Sicherheit des NGI auf dem angegebenen Niveau zu ziehen. Die einzige Anforderung besteht darin, festzustellen, dass bei der angegebenen Menge keine nachteiligen Auswirkungen zu erwarten sind. Um zu einer Schlussfolgerung zu gelangen, kann ein Weight-of-Evidence-Ansatz (WoE) angewendet werden. Dieser Ansatz sollte sowohl die Beweise beschreiben, die auf ein Risiko hinweisen, als auch die Beweise, die das Nichtvorhandensein eines Risikos belegen.

Um die Beweiskraft eines Falles zu ermitteln, ist es erforderlich, alle Informationen aus allen möglichen Quellen zu sammeln, einschließlich:

• Veröffentlichte Literatur
• Analogie zu chemischen Analoga
• (Q)SAR-Vorhersagen
• Daten aus bestehenden Studien
• In-vitro-Studien
• Epidemiologische Daten/menschliche Erfahrung.

Ein typischer Ansatz für Qualifikationen, Faktoren und Nachweise zur Unterstützung der Sicherheit kann wie folgt aussehen.

• Mutagenitätsbewertung: Zur Bestätigung, dass die Verunreinigung nicht mutagen ist
• Toxikologische In-silico-Bewertung: Zur Überprüfung anderer in der Verunreinigung vorhandener Toxizitätswarnungen
• In vivo oder klinische Studien: Stoffwechselaktivierung.
• Cramer-Klassifikation: Strukturmerkmale
• Weiterlesen: Bewertung basierend auf strukturellem Analogon
• Literatursuche: Verfügbare Literatur zur Toxizität

Referenzen

• ICH Q3A(R2) Impurities in New Drug Substances 
• ICH Q3B(R2) Impurities in New Drug Products
• ICH M7 (R1) Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to 262 limit potential carcinogenic risk.
• https://echa.europa.eu/support/registration/how-to-avoid-unnecessary-testing-on-animals/weight-of-evidence