Pourquoi les autorités remettent en question les évaluations des risques sur papier

Qu’est-ce qu’une évaluation des risques sur papier ?

En bref : une évaluation sur papier prédit. Elle ne mesure pas.

Une évaluation des risques sur papier (théorique) est un document qui s’appuie sur le raisonnement scientifique, des recherches bibliographiques, la connaissance de la chimie de la molécule et l’avis d’experts pour conclure qu’un risque est faible. Elle sert couramment à soutenir qu’un essai est inutile et peut être omis d’une spécification, par exemple parce qu’une impureté est éliminée lors d’étapes ultérieures du procédé ou ne peut pas se former dans les conditions du procédé.

Selon l’ICH Q9(R1), la gestion du risque qualité revêt une importance stratégique pour un système qualité pharmaceutique efficace. La ligne directrice elle-même, révisée en 2023, met un accent nouveau sur la réduction de la subjectivité dans la gestion du risque qualité [1]. C’est là la faiblesse fondamentale d’une évaluation purement théorique : sa conclusion ne vaut que ce que valent les hypothèses sur lesquelles elle repose.

Pourquoi les autorités émettent des réserves

En bref : trop de conclusions de « risque faible » avaient besoin de données pour être étayées.

Pendant des années, les évaluations théoriques ont suscité peu de questions de la part des évaluateurs. Cela a changé avec la crise des nitrosamines amorcée en 2018, et avec le passage à un contrôle des impuretés élémentaires fondé sur le risque selon l’ICH Q3D [3] [4]. Pour les nitrosamines, les essais de confirmation menés dans le cadre de la revue demandée par les autorités ont mis en évidence des impuretés dans des produits dont la première évaluation des risques ne les avait pas prédites. Pour les impuretés élémentaires, l’ICH Q3D a remplacé l’essai systématique des métaux lourds par une évaluation des risques dont les évaluateurs attendent qu’elle soit étayée par des données.

Les évaluateurs examinent désormais de près la logique d’une évaluation théorique et demandent de plus en plus des données de laboratoire confirmatoires. En l’absence de données, la justification peut être rejetée. La raison n’est pas une méfiance envers la science. C’est l’expérience : trop de conclusions théoriques n’ont pas su prédire ce qui s’est produit sur des lots réels.

L’écart entre la QbD sur papier et les procédés réels

La qualité par la conception (Quality by Design) repose sur une idée solide : si l’on comprend parfaitement un procédé, on peut prédire la qualité du produit. En pratique, un procédé « parfait » n’existe que sur papier. La fabrication réelle fait intervenir des facteurs qu’une évaluation théorique prend rarement en compte :

• le vieillissement et l’usure des équipements
• la variabilité de la qualité des matières premières
• un changement de fournisseur de matière première ou de solvant
• les conditions environnementales, telles que la température et l’humidité

Chacun de ces facteurs peut modifier le profil d’impuretés du produit final. Ainsi, lorsqu’une évaluation conclut qu’une impureté « ne devrait pas être présente » sans les avoir pris en compte, la conclusion peut être contestée.

Écarts entre approche computationnelle et expérimentale

En bref : les outils in silico sont un point de départ de l’évaluation, pas la preuve qui permet de la conclure.

Une grande partie de l’industrie s’appuie encore davantage sur des modèles computationnels que sur des résultats expérimentaux. Les modèles (Q)SAR utilisés pour prédire la mutagénicité des impuretés potentielles sont précieux, et l’ICH M7(R2) les accepte lorsque deux méthodologies complémentaires (l’une fondée sur des règles d’expertise, l’autre statistique) sont appliquées, avec une revue d’expert lorsque cela se justifie [2]. Mais ils ont des limites :

• aucun modèle n’est infaillible : une prédiction négative est une classification, pas un résultat expérimental
• un test d’Ames peut infirmer une prédiction négative, et la spectrométrie de masse haute résolution (HRMS) peut révéler une impureté que l’évaluation n’avait jamais répertoriée
• ils prédisent une propriété à partir de la seule structure ; ils ne disent rien de la formation, de la persistance ou de la libération de l’impureté dans le produit réel

C’est dans la matrice que de nombreuses prédictions sont mises en défaut. Les interactions avec les excipients, les matériaux d’emballage et les solvants du procédé peuvent créer, libérer ou masquer des impuretés d’une manière qu’un modèle ne prend pas en compte.

Pour un éclairage pratique sur la façon dont cela se traduit, voir ICH M7 in Real Life: Why Mutagenicity Assessment Is Still Misunderstood.

Exemple : des relargables dans une poche pour injectable

Exemple hypothétique

La leçon des nitrosamines

En bref : plusieurs causes racines réelles n’ont été identifiées qu’après la première série d’évaluations des nitrosamines.

Les nitrosamines sont l’exemple le plus net de l’échec des évaluations théoriques. Les premières évaluations portaient principalement sur les agents nitrosants et les amines présents dans la synthèse. Les investigations menées par l’industrie et les autorités ont mis au jour bien d’autres causes racines, décrites dans la ligne directrice de la FDA Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs et dans les lignes directrices de l’EMA sur les nitrosamines à l’intention des titulaires d’AMM [4] [5] :

• solvants, réactifs et catalyseurs récupérés ou contaminés
• lignes de fabrication et équipements partagés entre produits
• traces de nitrites dans les excipients réagissant avec les amines de la substance active, y compris dans le produit fini
• matériaux d’emballage, tels que les opercules à base de nitrocellulose

Plusieurs de ces causes racines n’ont été ajoutées aux listes des autorités qu’après la première demande de revue de 2019. Les essais de confirmation sont désormais une composante attendue de l’évaluation des risques liés aux nitrosamines. Nous détaillons les erreurs que les entreprises commettent encore dans Nitrosamine Control in APIs and Drug Products: Where Most Companies Still Fail.

Pourquoi le CQ doit étayer les évaluations des risques par des données

Parce que les autorités demandent de plus en plus des preuves à l’appui des conclusions théoriques, les laboratoires de CQ ont un rôle croissant : produire les données qui étayent chaque décision fondée sur le risque. En pratique, cela signifie :

1. Études de dopage et de purge. Si l’on affirme qu’une impureté est éliminée lors d’une étape antérieure, on la dope à une teneur connue et on mesure la quantité qui subsiste. Un facteur de purge prédit devient ainsi un facteur de purge mesuré. Le service d’évaluation du facteur de purge de Veeprho accompagne ce travail.
2. Méthodes sensibles et validées. Établir la LOD et la LOQ et démontrer qu’elles se situent bien en dessous de la limite acceptable. Les impuretés à l’état de traces nécessitent généralement la LC-MS/MS, la GC-MS/MS ou, pour les impuretés élémentaires, l’ICP-MS ou l’ICP-OES.
3. Substances de référence qualifiées. Les études de dopage et la validation de méthode nécessitent une substance de référence bien caractérisée de l’impureté elle-même, fournie avec un certificat d’analyse. Consultez le catalogue de substances de référence d’impuretés et la gamme d’impuretés nitrosées.
4. Études d’extractibles et de relargables sur le produit réel. Les données du fournisseur sur le contenant sont un point de départ, pas la réponse. Tester le produit dans son contenant, conformément aux chapitres généraux 1663 et 1664 de l’USP [6].
5. Données de lots. Confirmer le résultat sur plusieurs lots représentatifs, et non sur un seul.

L’objectif est de démontrer qu’« absente » signifie réellement « en dessous du seuil de préoccupation », mesuré avec une méthode capable de la détecter.

Si une impureté ne peut pas être synthétisée pour servir de substance de référence, cela doit également être documenté par des preuves. Voir les rapports d’échec de synthèse de nitrosamines.

À quoi ressemble une réponse défendable

Une évaluation des risques n’est plus un document de pure forme rédigé pour éviter des essais. C’est un dossier technique de ce que l’on sait du produit, et pourquoi.

Lorsqu’une autorité demande pourquoi un essai n’est pas réalisé, la réponse ne peut pas être « parce que nous ne pensons pas que l’impureté soit présente ». Elle doit ressembler à ceci :

Un facteur de purge mesuré, une LOQ validée et des données de lots répondent à la question de l’évaluateur. Un argument seul appelle la question suivante.