규제기관이 서류상 위해성 평가에 의문을 제기하는 이유

서류상 위해성 평가란 무엇인가?

요약: 서류상 평가는 예측할 뿐, 측정하지 않습니다.

서류상(이론적) 위해성 평가란 과학적 추론, 문헌 조사, 분자의 화학적 지식, 전문가 의견을 활용하여 위해성이 낮다고 결론 내리는 문서입니다. 예를 들어 불순물이 후속 공정 단계에서 제거되거나 공정 조건에서 생성될 수 없다는 이유로, 어떤 시험이 불필요하여 규격에서 생략할 수 있다고 주장할 때 흔히 사용됩니다.

ICH Q9(R1)에 따르면 품질위해관리는 효과적인 의약품 품질시스템에 전략적으로 중요합니다. 2023년에 개정된 이 가이드라인은 품질위해관리에서 주관성을 줄이는 것을 새롭게 강조합니다 [1]. 이것이 순수하게 이론적인 평가의 핵심 약점입니다. 그 결론은 바탕이 된 가정만큼만 타당합니다.

규제기관이 문제를 제기하는 이유

요약: “위해성 낮음”이라는 결론 중 데이터로 뒷받침해야 했던 경우가 너무 많았습니다.

수년 동안 이론적 평가는 심사자로부터 질문을 거의 받지 않았습니다. 이는 2018년에 시작된 니트로사민 사태, 그리고 ICH Q3D에 따른 금속불순물의 위해성 기반 관리로의 전환과 함께 바뀌었습니다 [3] [4]. 니트로사민의 경우, 규제기관의 검토 요청에 따른 확인 시험에서 최초 위해성 평가가 예측하지 못했던 불순물이 제품에서 검출되었습니다. 금속불순물의 경우, Q3D는 일률적인 중금속 시험을 위해성 평가로 대체했으며, 심사자는 이 평가가 데이터로 뒷받침되기를 기대합니다.

심사자들은 이제 이론적 평가의 논리를 면밀히 검증하고, 확인을 위한 시험실 데이터를 요구하는 경우가 늘고 있습니다. 데이터가 없으면 타당성 근거가 받아들여지지 않을 수 있습니다. 그 이유는 과학에 대한 불신이 아닙니다. 경험 때문입니다. 너무 많은 이론적 결론이 실제 배치에서 일어난 일을 예측하지 못했습니다.

서류상 QbD와 실제 공정 사이의 간극

설계기반 품질고도화(QbD)는 타당한 개념에 기반합니다. 공정을 완전히 이해하면 제품의 품질을 예측할 수 있다는 것입니다. 실제로 “완벽한” 공정은 서류상에만 존재합니다. 실제 제조에는 이론적 평가가 거의 반영하지 못하는 요인들이 관여합니다.

• 설비의 노후화 및 마모
• 원료 품질의 변동
• 원료 또는 용매 공급업체의 변경
• 온도, 습도 등의 환경 조건

이 중 어느 것이든 최종 제품의 불순물 프로파일을 바꿀 수 있습니다. 따라서 평가가 이러한 요인을 고려하지 않은 채 “존재할 것으로 예상되지 않는다”고 결론 내리면, 그 결론은 이의 제기를 받을 수 있습니다.

전산 예측과 실험 결과의 간극

요약: in silico 도구는 평가의 출발점이지, 평가를 마무리하는 증거가 아닙니다.

업계의 상당 부분은 여전히 실험 결과보다 전산 모델에 더 의존합니다. 잠재적 불순물의 변이원성을 예측하는 데 사용되는 (Q)SAR 모델은 유용하며, ICH M7(R2)은 상호 보완적인 두 가지 방법론(하나는 전문가 규칙 기반, 하나는 통계 기반)을 적용하고 필요한 경우 전문가 검토를 거치면 이를 인정합니다 [2]. 그러나 한계가 있습니다.

• 오류가 없는 모델은 없습니다. 음성 예측은 분류일 뿐, 실험 결과가 아닙니다
• Ames 시험은 음성 예측을 뒤집을 수 있으며, 고분해능 질량분석(HRMS)은 평가에 전혀 포함되지 않았던 불순물을 밝혀낼 수 있습니다
• 이 도구들은 구조만으로 특성을 예측합니다. 실제 제품에서 불순물이 생성되는지, 잔존하는지, 방출되는지에 대해서는 아무것도 알려주지 않습니다

많은 예측이 무너지는 지점은 매트릭스입니다. 첨가제, 포장재, 공정 용매와의 상호작용은 모델이 반영하지 못하는 방식으로 불순물을 생성하거나, 방출하거나, 가릴 수 있습니다.

실제로 어떻게 나타나는지에 대한 실무적 관점은 실무 속 ICH M7: 변이원성 평가가 여전히 오해받는 이유를 참조하십시오.

사례: 주사제 백의 침출물

가상 사례

니트로사민의 교훈

요약: 실제 근본 원인 중 몇 가지는 1차 니트로사민 평가 이후에야 발견되었습니다.

니트로사민은 이론적 평가가 실패한 가장 명확한 사례입니다. 초기 평가는 주로 합성 과정의 니트로소화제와 아민에 초점을 맞추었습니다. FDA의 Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs 가이던스와 EMA의 니트로사민 관련 품목허가권자를 위한 가이던스에 기술된 바와 같이, 업계와 규제기관의 조사를 통해 훨씬 더 많은 근본 원인이 밝혀졌습니다 [4] [5].

• 회수되거나 오염된 용매, 시약 및 촉매
• 제품 간에 공유되는 제조 라인 및 설비
• 첨가제의 미량 아질산염이 원료의약품의 아민과 반응하는 경우(완제의약품 내 반응 포함)
• 니트로셀룰로오스 기반 리드 포일 등의 포장재

이러한 근본 원인 중 몇 가지는 2019년 1차 검토 요청 이후에야 규제기관의 목록에 추가되었습니다. 이제 확인 시험은 니트로사민 위해성 평가에서 기대되는 부분입니다. 기업들이 여전히 어디에서 실수하는지는 원료의약품 및 완제의약품의 니트로사민 관리: 대부분의 기업이 여전히 실패하는 지점에서 다룹니다.

QC가 데이터로 위해성 평가를 뒷받침해야 하는 이유

규제기관이 이론적 결론에 대한 근거를 요구하는 경우가 늘면서, QC 시험실의 역할도 커지고 있습니다. 즉, 각 위해성 기반 결정을 뒷받침하는 데이터를 생성하는 것입니다. 실무적으로는 다음을 의미합니다.

1. 첨가 시험 및 제거 시험. 불순물이 앞선 단계에서 제거된다고 주장한다면, 알려진 수준으로 불순물을 첨가하고 얼마나 잔존하는지 측정하십시오. 이를 통해 예측된 제거계수가 실측 제거계수가 됩니다. Veeprho의 제거계수 평가 서비스가 이 작업을 지원합니다.
2. 밸리데이션된 고감도 시험법. LOD와 LOQ를 확립하고, 이것이 허용 한도보다 충분히 낮다는 것을 입증하십시오. 미량 불순물에는 일반적으로 LC-MS/MS, GC-MS/MS가 필요하며, 금속불순물에는 ICP-MS 또는 ICP-OES가 필요합니다.
3. 적격성이 확인된 표준품. 첨가 시험과 시험법 밸리데이션에는 시험성적서(CoA)가 함께 제공되는, 특성이 잘 규명된 해당 불순물 자체의 표준품이 필요합니다. 불순물 표준품 카탈로그와 니트로소 불순물 제품군을 살펴보십시오.
4. 실제 제품을 사용한 추출물 및 침출물 시험. 용기에 대한 공급업체 데이터는 출발점일 뿐, 답이 아닙니다. USP 일반장 1663 및 1664에 따라 용기에 담긴 상태의 제품을 시험하십시오 [6].
5. 배치 데이터. 단일 배치가 아닌 여러 대표 배치에서 결과를 확인하십시오.

목표는 “부재”가 실제로 “우려 수준 미만”을 의미하며, 이를 검출할 수 있는 시험법으로 측정되었음을 보여주는 것입니다.

표준품으로 사용할 불순물을 합성할 수 없다면, 그 자체도 문서화된 증거가 필요합니다. 니트로사민 합성 실패 보고서를 참조하십시오.

설득력 있는 답변의 모습

위해성 평가는 더 이상 시험을 피하기 위해 형식적으로 작성하는 문서가 아닙니다. 제품에 대해 알려진 사실과 그 이유를 담은 기술 기록입니다.

규제기관이 왜 시험을 수행하지 않느냐고 물을 때, 답변이 “불순물이 존재하지 않는다고 생각하기 때문입니다”일 수는 없습니다. 다음과 같아야 합니다.

실측 제거계수, 밸리데이션된 LOQ, 배치 데이터가 심사자의 질문에 답합니다. 논거만으로는 다음 질문을 부를 뿐입니다.