Intégrité des données en laboratoire d’analyse

Pourquoi l’intégrité des données est importante dans les laboratoires pharmaceutiques

Les laboratoires d’analyses pharmaceutiques et chimiques génèrent les preuves utilisées pour évaluer la qualité des matériaux et des produits. Dans le cadre du contrôle qualité (CQ) pharmaceutique, des enregistrements exacts, complets et fiables soutiennent les décisions concernant la conformité aux spécifications, le devenir des lots et la sécurité des patients. Un résultat perd sa crédibilité lorsque le laboratoire ne peut pas le retracer jusqu’à l’échantillon, les conditions de test, les observations originales et l’examen qui l’ont produit. [1] [3].

Dans ses lignes directrices de 2018, la FDA a signalé une augmentation des constatations de violations de l’intégrité des données lors des inspections CGMP et a décrit les mesures réglementaires, notamment les lettres d’avertissement et les alertes d’importation. Ces résultats expliquent pourquoi la fiabilité des dossiers de laboratoire fait l’objet d’une attention particulière lors d’une inspection. [1].

Une culture de qualité faible, un leadership inefficace, des procédures inadéquates, une connaissance limitée des logiciels et une technologie mal contrôlée peuvent laisser place à des erreurs ou à des fautes. La pression des délais peut encourager les raccourcis lorsque le personnel ne se sent pas en mesure de signaler un problème. La direction doit fournir des processus opérationnels, une formation et une culture qui encouragent un signalement et une enquête rapides. Les contrôles techniques et la surveillance de la gestion doivent fonctionner ensemble [1] [2].

Principes ALCOA et dossiers de laboratoire complets

En bref : Un dossier complet comprend les preuves originales, l’historique complet des tests et les métadonnées nécessaires à son examen.

ALCOA décrit cinq qualités d’un document digne de confiance : attribuable, lisible, contemporain, original et exact. Dans un laboratoire, cela signifie identifier qui a effectué le travail, garder le dossier lisible, le documenter lorsque l’activité a lieu, conserver les preuves originales ou une copie conforme appropriée et vérifier que le dossier représente correctement le travail. [1] [2].

ALCOA+ ajoute les attributs d’exhaustivité, de cohérence, de pérennité et de disponibilité. Les essais échoués et répétés font partie de l’historique complet des essais. Les horodatages et la séquence doivent être cohérents; les enregistrements doivent rester protégés et récupérables pendant toute la durée de conservation. Une copie fidèle doit préserver la signification et les métadonnées nécessaires de l’original. Lorsque des fonctions dynamiques sont nécessaires pour reconstituer ou évaluer l’analyse, une simple impression statique peut être insuffisante. [1] [2].

Dans le cadre des exigences CGMP américaines applicables aux médicaments finis, le 21 CFR 211.194 exige des données de laboratoire complètes, comprenant les méthodes d’essai, les graphiques et spectres des instruments, les calculs, les résultats et la vérification par une seconde personne. La section 6.6 de l’ICH Q7 traite des enregistrements de contrôle de laboratoire pour les substances actives pharmaceutiques. Le 21 CFR Part 11 régit les enregistrements et les signatures électroniques qui entrent dans son champ d’application; il ne remplace pas les exigences sous-jacentes en matière de documentation. Les exigences applicables dépendent de l’activité réglementée et de la juridiction [3] [7] [9].

Comment les petits raccourcis deviennent des problèmes d’intégrité des données

Un mot de passe partagé, une injection d’essai non documentée, une analyse supprimée ou une intégration manuelle injustifiée peuvent supprimer des informations nécessaires à l’évaluation d’un résultat. Un raccourci qui semble faire gagner quelques minutes peut ne laisser aucune trace fiable de la personne ayant réalisé le travail ni des raisons des modifications des données. Une mauvaise compréhension des logiciels de laboratoire peut aggraver ce problème [1] [4].

Des exemples plus sérieux incluent la fabrication de données, la copie de résultats et leur présentation comme de nouvelles mesures, ou l’antidatage d’une analyse pour déformer le moment où elle a eu lieu. Des contrôles d’accès faibles, des examens de pistes d’audit manquants et des conclusions d’enquête sans preuves à l’appui peuvent permettre à de tels problèmes de persister. Ces pratiques doivent être examinées au regard des faits; une divergence ne suffit pas à établir une faute intentionnelle [1] [2].

Une séquence ratée qui doit rester visible

Séquence hypothétique

Manipulation des données et reporting sélectif

Répéter l’analyse d’un échantillon jusqu’à obtenir un résultat conforme, tout en ignorant, excluant ou supprimant les résultats non conformes, donne une image trompeuse de l’analyse. Les recommandations de la FDA sur les contrôles de laboratoire traitent spécifiquement des injections d’essai non officielles d’échantillons de produits. Il n’est pas acceptable d’analyser un échantillon de produit pour voir s’il satisfait aux critères, puis d’omettre les données correspondantes du dossier officiel [4].

Lors d’une revue ou d’une inspection, les données des instruments et des serveurs peuvent être comparées aux cahiers de laboratoire, aux feuilles de travail et aux rapports finaux, avec une assistance informatique si nécessaire. Ce rapprochement peut révéler des analyses sans explication correspondante, des résultats copiés entre les enregistrements ou des lacunes entre l’acquisition et la communication des données. Conservez et examinez les écarts au lieu de supposer qu’un rapport apparemment complet représente l’intégralité de l’analyse [1] [3].

Les analyses échouées, répétées et invalidées doivent rester traçables, la raison de l’invalidation et toute enquête étant conservées. L’exclusion d’un résultat du calcul final nécessite une justification scientifique ; cette exclusion n’autorise pas la destruction des preuves originales. Des enregistrements incomplets peuvent miner la confiance dans les contrôles du laboratoire et étayer les conclusions réglementaires [1] [3].

Examen de la piste d’audit et modifications de la masse pesée de l’étalon

En bref : Examinez les modifications critiques ainsi que l’enregistrement associé avant l’approbation finale.

Une piste d’audit est un historique sécurisé, généré par ordinateur et horodaté qui prend en charge la reconstruction de la création, de la modification et de la suppression d’enregistrements. Il peut montrer qui a modifié une valeur critique, quand le changement s’est produit et la raison enregistrée. Son utilité dépend de la configuration, de la protection et de la révision du système de manière appropriée ; il ne faut pas supposer que le logiciel capture chaque action simplement parce qu’une fonctionnalité de piste d’audit existe [1] [2].

Le personnel d’assurance qualité, les superviseurs et les réviseurs désignés doivent examiner les changements pertinents et résoudre les entrées inexpliquées. La FDA recommande d’examiner les traces de modifications apportées aux données critiques avec l’enregistrement associé, avant l’approbation finale. La fréquence d’examen suit les exigences sous-jacentes en matière d’enregistrement ; lorsqu’aucune fréquence n’est spécifiée, une évaluation des risques documentée doit la guider. Des pistes d’audit désactivées ou un examen inefficace laissent des lacunes dans la surveillance, mais un changement manqué n’établit pas qu’une piste a été désactivée. [1].

Comptes d’utilisateurs partagés et responsabilité individuelle

Lorsque plusieurs analystes utilisent un identifiant commun d’analyste ou d’administrateur, le système identifie le compte plutôt que l’individu qui a effectué une action. Une intégration manuelle, une modification des données ou une approbation sous cette identité partagée peut donc être impossible à attribuer de manière fiable à une seule personne. Le partage de mots de passe compromet le même contrôle [1].

Attribuez des comptes individuels et des privilèges appropriés pour créer, modifier et approuver des enregistrements. La FDA distingue ces actions de l’accès partagé utilisé uniquement pour visualiser les données : un compte en visualisation seule peut être acceptable, mais il ne peut pas établir la personne qui a effectué la vérification obligatoire par une seconde personne. Le laboratoire doit préserver la responsabilité individuelle pour cet examen [1].

Contrôles de date et d’heure de l’instrument

Les horodatages des instruments et des ordinateurs établissent le moment où les tests et les modifications ont eu lieu. Changer une horloge système pour donner l’impression qu’un échantillon a été analysé dans sa fenêtre de stabilité approuvée donne une fausse idée de l’historique des tests. L’heure apparente de l’analyse ne peut plus démontrer que l’échantillon a respecté l’exigence de durée applicable. [1] [2].

Les examinateurs doivent évaluer si les utilisateurs peuvent modifier les paramètres de date et d’heure et si les modifications nécessitent une autorisation, une justification et un enregistrement traçable. Restreignez l’accès à ces paramètres, contrôlez les ajustements approuvés et vérifiez la cohérence temporelle entre les systèmes connectés. Une correction d’horloge autorisée est différente d’un antidatage dissimulé, mais l’ajustement et son impact sur les enregistrements concernés doivent être compréhensibles. [1] [2].

Privilèges utilisateur et droits d’accès

Les analystes doivent disposer des autorisations nécessaires pour le travail qui leur est assigné. Donner à quelqu’un à la fois un accès aux tests de routine et un contrôle administratif illimité crée des opportunités de modifier les méthodes de traitement, les configurations du système ou les enregistrements sans surveillance adéquate. La question pertinente est de savoir ce que le rôle peut faire et comment ces actions sont contrôlées. [1].

La FDA recommande de confier l’administration du système, y compris les droits de suppression de fichiers ou de modification des configurations, à des personnes indépendantes de celles responsables du contenu des enregistrements. Pour le travail analytique de routine, un compte assorti de restrictions appropriées doit être utilisé. Définissez les rôles, documentez les droits des utilisateurs autorisés, examinez les accès et veillez à ce que les modifications ayant des conséquences importantes fassent l’objet d’une autorisation et d’un examen appropriés [1].

Erreurs humaines et fautes délibérées

Une documentation incomplète ou inexacte, une manipulation inappropriée des échantillons et l’incapacité d’enregistrer une activité à ce moment-là peuvent compromettre la fiabilité des preuves de laboratoire. De tels problèmes peuvent provenir d’erreurs involontaires ; une fabrication ou une dissimulation délibérée peut également se produire. Les deux nécessitent une enquête, bien que leurs causes et les actions correctives puissent différer [1] [2].

Évaluez la formation, les procédures, la charge de travail, la supervision et la conception du système parallèlement à l’événement individuel. Corrigez le dossier de manière transparente, évaluez les résultats affectés et corrigez la cause. Une conclusion d’erreur humaine doit être étayée par l’enquête et ne doit pas empêcher l’examen des faiblesses sous-jacentes du système. Les principes de l’ALCOA fournissent une base pratique pour examiner ce qui n’a pas fonctionné [1] [2].

Traitement des données dans les laboratoires LC-MS

En bref : Conservez la traçabilité des données brutes, des décisions de traitement et de l’évaluation de l’effet de report jusqu’au résultat.

La chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC-MS) et la résonance magnétique nucléaire (RMN) peuvent générer des ensembles de données complexes avec plusieurs étapes d’acquisition et de traitement. Leurs capacités analytiques ne suppriment pas la nécessité d’un dossier complet. L’examen doit relier les données brutes, les décisions de traitement et le résultat rapporté [2] [5] [6].

En LC-MS, la dérive de la ligne de base et l’interférence du signal peuvent compliquer l’intégration automatique des pics. L’intégration manuelle peut être scientifiquement justifiée, mais il n’est pas acceptable de modifier une ligne de base ou les limites d’un pic dans le seul but d’obtenir un résultat conforme aux critères d’acceptation. Conservez les données d’origine, les paramètres de traitement, la justification, le résultat révisé et l’examen afin qu’un autre scientifique puisse évaluer l’effet de l’ajustement. [1].

L’effet de report est un autre point de vigilance. Des substances provenant d’un échantillon concentré peuvent persister dans certaines parties du système d’injection, de la colonne ou de la source MS et contribuer au signal d’un blanc ou d’un échantillon ultérieur. Les méthodes LC-MS sensibles peuvent détecter de faibles quantités résiduelles, susceptibles d’augmenter le résultat d’une analyse ultérieure.

Les réponses des blancs doivent être évaluées par rapport aux critères d’acceptation spécifiques à la méthode ; un signal zéro absolu n’est pas un critère universel. Recherchez la source, évaluez les injections concernées et documentez les mesures correctives ainsi que toute nouvelle analyse justifiée. Ignorer une interférence connue peut rendre les rapports peu fiables, mais la seule observation d’un effet de report ne démontre pas une manipulation. [5].

Traitement des données dans les laboratoires RMN

En bref : Préservez les fichiers FID et l’historique de traitement afin que le spectre affiché puisse être reconstruit.

Conserver uniquement un spectre RMN traité peut priver le réviseur des éléments nécessaires pour reconstituer le traitement. Conservez les fichiers originaux du signal de décroissance libre de l’induction (FID), les métadonnées d’acquisition, les paramètres de traitement et les spectres rapportés pour les analyses réglementées. Les données brutes permettent à un autre scientifique d’examiner comment le spectre affiché a été produit [2] [6].

Des paramètres inhabituels ou des changements confinés à une région spectrale justifient un examen ; ils ne prouvent pas en eux-mêmes une tentative de dissimulation d’une impureté. Des données brutes complètes, un traitement justifié et un examen documenté permettent de distinguer une correction acceptable d’un changement faussant le résultat. Ces contrôles préservent la confiance dans les rapports LC-MS et RMN [1] [2].

Cinq contrôles que les évaluateurs peuvent vérifier

1. Rapprochez les données de l’historique complet des essais. Incluez les analyses échouées, interrompues, répétées et invalidées et vérifiez leurs explications par rapport au rapport final.
2. Examinez les entrées pertinentes de la piste d’audit. Élucidez les modifications inexpliquées des masses pesées, des paramètres d’intégration, des méthodes, de l’identité des échantillons ou de l’ordre des séquences.
3. Vérifiez l’attribution individuelle. Vérifiez qui a acquis, modifié et examiné les données, et si leurs autorisations correspondent à leurs responsabilités.
4. Vérifiez la chronologie. Confirmez que les horodatages et les réglages d’horloge autorisés prennent en charge la séquence d’événements enregistrée et les limites de stabilité d’échantillon applicables.
5. Reconstruisez le résultat rapporté. Conservez les fichiers bruts, les métadonnées, les versions de traitement, les preuves d’enquête et les dossiers d’examen nécessaires pour expliquer la valeur finale.

Une question pratique avant l’approbation du résultat

Avant d’accepter un résultat d’analyse, demandez si un examinateur indépendant peut reconstruire le chemin complet depuis l’échantillon et l’instrument jusqu’à la valeur rapportée, y compris les échecs d’analyse, les modifications et les raisons de la répétition des tests. Si la réponse est non, remédiez aux lacunes du dossier et évaluez leur incidence avant de vous appuyer sur le résultat pour prendre une décision relative à la qualité. Utilisez ce cadre d’examen avec les procédures approuvées du site et les exigences applicables.