Integridade dos dados em laboratórios analíticos

Por que a integridade dos dados é importante em laboratórios farmacêuticos

Os laboratórios analíticos farmacêuticos e químicos geram as provas utilizadas para avaliar a qualidade dos materiais e dos produtos. No controlo da qualidade (CQ) farmacêutico, registos exatos, completos e fiáveis apoiam decisões sobre o cumprimento das especificações, o destino dos lotes e a segurança dos doentes. Um resultado perde credibilidade quando o laboratório não consegue rastreá-lo até à amostra, às condições do ensaio, às observações originais e à revisão que o sustentam [1] [3].

Na sua orientação de 2018, a FDA referiu um aumento das violações de integridade dos dados identificadas durante as inspeções CGMP e descreveu medidas regulamentares, incluindo cartas de advertência e alertas de importação. Estas constatações explicam a atenção dada à fiabilidade dos registos laboratoriais durante uma inspeção [1].

Cultura de qualidade fraca, liderança ineficaz, procedimentos inadequados, conhecimento limitado de software e tecnologia mal controlada podem deixar oportunidades para erros ou má conduta. A pressão do prazo pode encorajar atalhos quando os funcionários não se sentem capazes de comunicar um problema. A gestão deve fornecer processos viáveis, formação e uma cultura que incentive a pronta notificação e investigação. Os controlos técnicos e a supervisão da gestão precisam trabalhar juntos [1] [2].

Princípios da ALCOA e registos laboratoriais completos

Resumindo: Um registo completo inclui as provas originais, o histórico completo dos ensaios e os metadados necessários à sua revisão.

O ALCOA descreve cinco qualidades de um registo fiável: atribuível, legível, contemporâneo, original e exato. Num laboratório, isso significa identificar quem executou o trabalho, manter o registo legível, documentar a atividade no momento em que ocorre, preservar as provas originais ou uma cópia fiel adequada e verificar se o registo representa corretamente o trabalho [1] [2].

O ALCOA+ acrescenta os atributos de completude, consistência, durabilidade e disponibilidade. Os ensaios falhados e repetidos fazem parte do histórico completo dos ensaios. As marcas temporais e a sequência devem ser coerentes; os registos devem permanecer protegidos e recuperáveis durante todo o período de conservação. Uma cópia fiel deve preservar o significado e os metadados necessários do original. Quando são necessárias funcionalidades dinâmicas para reconstruir ou avaliar a análise, uma impressão estática pode não ser suficiente. [1] [2].

No âmbito dos requisitos CGMP dos Estados Unidos para medicamentos acabados, o 21 CFR 211.194 exige dados laboratoriais completos, incluindo métodos de ensaio, gráficos e espectros dos instrumentos, cálculos, resultados e revisão por uma segunda pessoa. A secção 6.6 do ICH Q7 aborda os registos de controlo laboratorial para substâncias ativas farmacêuticas. O 21 CFR Part 11 regula os registos e as assinaturas eletrónicos abrangidos pelo seu âmbito de aplicação; não substitui os requisitos de documentação subjacentes. Os requisitos aplicáveis dependem da atividade regulamentada e da jurisdição [3] [7] [9].

Como pequenos atalhos se tornam preocupações com a integridade dos dados

Uma senha partilhada, uma injeção de teste não documentada, uma execução analítica excluída ou uma integração manual injustificada podem remover informações necessárias para avaliar um resultado. Um atalho que parece economizar alguns minutos pode não deixar nenhum relato fiável sobre quem fez o trabalho ou por que os dados foram alterados. A má compreensão do software de laboratório pode agravar este problema [1] [4].

Exemplos mais sérios incluem fabricar dados, copiar resultados e apresentá-los como novas medições ou retroagir uma análise para deturpar quando ela ocorreu. Controlos de acesso fracos, falta de revisões de trilhos de auditoria e conclusões de investigações sem evidências de apoio podem permitir que tais problemas persistam. Estas práticas devem ser investigadas com base nos seus factos; uma discrepância por si só não estabelece má conduta deliberada [1] [2].

Uma sequência com falha que deve permanecer visível

Sequência hipotética

Manipulação de dados e relatórios seletivos

Ensaiar uma amostra repetidamente até obter um resultado conforme, ignorando, excluindo ou eliminando os resultados que não cumprem os critérios, cria uma imagem enganosa da análise. As orientações da FDA sobre controlos laboratoriais abordam especificamente as injeções de teste não oficiais de amostras de produtos. Não é admissível testar uma amostra do produto para verificar se cumpre os critérios e depois omitir os dados desse ensaio do registo oficial [4].

Durante uma revisão ou inspeção, os dados dos instrumentos e dos servidores podem ser comparados com cadernos de laboratório, folhas de trabalho e relatórios finais, com apoio informático quando necessário. Esta reconciliação pode identificar análises sem explicação correspondente, resultados copiados entre registos ou lacunas entre a aquisição e a comunicação dos dados. Conserve e investigue as discrepâncias, em vez de presumir que um relatório aparentemente completo representa toda a análise [1] [3].

Execuções com falha, repetidas e invalidadas devem permanecer rastreáveis, com o motivo da invalidação e qualquer investigação retida. A exclusão de um resultado do cálculo final requer justificação científica; não autoriza a destruição das provas originais. Registos incompletos podem minar a confiança nos controlos do laboratório e apoiar as conclusões regulatórias [1] [3].

Revisão do trilho de auditoria e alterações da massa pesada do padrão

Resumindo: Reveja as alterações críticas juntamente com o registo associado antes da aprovação final.

Um trilho de auditoria é um histórico seguro, gerado por computador e com registo de data e hora que suporta a reconstrução da criação, modificação e exclusão de registos. Pode mostrar quem alterou um valor crítico, quando a alteração ocorreu e o motivo registado. A sua utilidade depende de o sistema estar adequadamente configurado, protegido e revisto; não se deve presumir que o software capture todas as ações apenas porque existe um recurso de trilho de auditoria [1] [2].

O pessoal de garantia da qualidade, os supervisores e os revisores designados devem examinar as alterações relevantes e esclarecer os registos sem explicação. A FDA recomenda rever os trilhos para alterações nos dados críticos com o registo associado, antes da aprovação final. A frequência da revisão segue os requisitos de registo subjacentes; quando nenhuma frequência for especificada, uma avaliação de risco documentada deverá orientá-la. Trilhos de auditoria desativados ou revisões ineficazes deixam lacunas na supervisão, mas uma alteração que passou despercebida não demonstra que o trilho de auditoria tenha sido desativado [1].

Contas de utilizador partilhadas e responsabilidade individual

Quando vários analistas utilizam uma conta comum de analista ou administrador, o sistema identifica a conta e não a pessoa que realizou a ação. Por isso, pode ser impossível atribuir de forma fiável a uma pessoa uma integração manual, uma alteração de dados ou uma aprovação efetuada com essa identidade partilhada. A partilha de palavras-passe compromete o mesmo controlo [1].

Atribua contas individuais e privilégios apropriados para criação, alteração e aprovação de registos. A FDA distingue essas ações do acesso partilhado usado apenas para visualizar dados: uma conta somente para visualização pode ser aceitável, mas não pode estabelecer quem realizou a necessária revisão por uma segunda pessoa. O laboratório deve preservar a responsabilidade individual por essa revisão [1].

Controlos da data e hora dos instrumentos

Os carimbos de data e hora do instrumento e do computador estabelecem quando os ensaios e as alterações ocorreram. Alterar o relógio do sistema para fazer com que uma amostra pareça ter sido analisada dentro de sua janela de estabilidade aprovada deturpa o histórico de ensaios. O tempo aparente de análise não pode mais demonstrar que a amostra atendeu ao requisito de tempo aplicável [1] [2].

Os revisores devem avaliar se os utilizadores podem alterar as definições de data e hora e se essas alterações exigem autorização, justificação e um registo rastreável. Restrinja o acesso a estas definições, controle os ajustes aprovados e verifique a coerência temporal entre os sistemas ligados. Uma correção autorizada do relógio é diferente de uma alteração oculta para uma data anterior, mas tanto o ajuste como o seu impacto nos registos afetados devem ser compreensíveis [1] [2].

Privilégios dos utilizadores e direitos de acesso

Os analistas devem ter as permissões necessárias para o trabalho atribuído. Dar a alguém acesso a ensaios de rotina e controlo administrativo irrestrito cria oportunidades para alterar métodos de processamento, configurações de sistema ou registos sem supervisão adequada. A questão relevante é o que a função pode fazer e como essas ações são controladas [1].

A FDA recomenda que a administração do sistema, incluindo permissões para eliminar ficheiros ou alterar configurações, seja atribuída a pessoas independentes das responsáveis pelo conteúdo dos registos. O analista deve utilizar uma conta com as restrições adequadas no trabalho de rotina. Defina funções, documente as permissões dos utilizadores autorizados, reveja os acessos e assegure que as alterações com impacto significativo recebem a autorização e a revisão adequadas [1].

Erros humanos e má conduta deliberada

A documentação incompleta ou inexata, o manuseamento inadequado das amostras e a falta de registo de uma atividade no momento em que ocorre podem comprometer a fiabilidade das provas laboratoriais. Estes problemas podem resultar de erros não intencionais; também pode haver fabricação ou ocultação deliberada de dados. Ambas as situações exigem investigação, embora as suas causas e medidas corretivas possam ser diferentes [1] [2].

Avalie a formação, os procedimentos, a carga de trabalho, a supervisão e a conceção do sistema, além do evento em causa. Corrija o registo de forma transparente, avalie os resultados afetados e trate a causa. A conclusão de que houve erro humano deve ser sustentada pela investigação e não deve impedir a análise das fragilidades subjacentes do sistema. Os princípios ALCOA fornecem uma base prática para examinar o que correu mal [1] [2].

Tratamento de dados em laboratórios de LC-MS

Resumindo: Mantenha os dados brutos, as decisões de processamento e a avaliação do efeito de arraste rastreáveis até o resultado.

A cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa (LC-MS) e a ressonância magnética nuclear (RMN) podem gerar conjuntos de dados complexos com várias etapas de aquisição e processamento. As suas capacidades analíticas não eliminam a necessidade de um registo completo. A revisão deve relacionar os dados brutos, as decisões de processamento e o resultado comunicado [2] [5] [6].

Em LC-MS, a deriva da linha de base e as interferências do sinal podem dificultar a integração automática dos picos. A integração manual pode ser cientificamente justificada, mas não é aceitável alterar a linha de base ou os limites de um pico apenas para obter um resultado conforme. Conserve os dados originais, as definições de processamento, a justificação, o resultado revisto e os registos de revisão, para que outro cientista possa avaliar o efeito do ajuste [1].

O efeito de arraste é outra preocupação. O material de uma amostra concentrada pode persistir em partes do sistema de injeção, coluna ou fonte de MS e contribuir com sinal em um branco ou amostra subsequente. Métodos sensíveis de LC-MS podem detectar pequenas quantidades residuais, que podem inflacionar um resultado posterior.

As respostas das amostras em branco devem ser avaliadas em relação aos critérios de aceitação específicos do método; um sinal de zero absoluto não é um critério universal. Investigue a fonte, avalie as injeções afetadas e documente as ações corretivas e qualquer reanálise justificada. Ignorar uma interferência conhecida pode tornar o relatório não fiável, mas observar o efeito de arraste por si só não demonstra manipulação [5].

Tratamento de dados em laboratórios de RMN

Resumindo: Conserve os ficheiros FID e o histórico de processamento para permitir a reconstrução do espectro apresentado.

Reter apenas um espectro de RMN processado pode deixar o revisor sem a evidência necessária para reconstruir o processamento. Preserve os ficheiros originais de decaimento de indução livre (FID), metadados de aquisição, parâmetros de processamento e espectros relatados para análises regulamentadas. O registo bruto permite que outro cientista examine como o espectro exibido foi produzido [2] [6].

Configurações invulgares ou alterações limitadas a uma região espectral devem ser examinadas; por si só, não demonstram uma tentativa de ocultar uma impureza. Dados brutos completos, processamento justificado e revisão documentada permitem distinguir uma correção aceitável de uma alteração que distorce o resultado. Esses controlos preservam a confiança nos relatórios de LC-MS e RMN [1] [2].

Cinco controlos que os revisores podem verificar

1. Reconcilie o histórico completo de ensaios. Inclua as análises falhadas, interrompidas, repetidas e invalidadas e compare as respetivas explicações com o relatório final.
2. Examine as entradas relevantes do trilho de auditoria. Esclareça as alterações sem explicação nas massas pesadas, nos parâmetros de integração, nos métodos, na identificação das amostras ou na ordem da sequência.
3. Verifique a atribuição individual. Verifique quem adquiriu, alterou e revisou os dados e se suas permissões atendem às suas responsabilidades.
4. Verifique a cronologia. Confirme se os carimbos de data e hora e os ajustes de relógio autorizados suportam a sequência de eventos registada e os limites de estabilidade de amostra aplicáveis.
5. Reconstrua o resultado relatado. Conserve os ficheiros brutos, os metadados, as versões de processamento, as provas da investigação e os registos de revisão necessários para explicar o valor final.

Uma questão prática antes da aprovação do resultado

Antes de aceitar um resultado analítico, pergunte se um revisor independente pode reconstruir o caminho completo desde a amostra e o instrumento até o valor relatado, incluindo execuções com falha, alterações e razões para repetir o teste. Se a resposta for não, resolva a lacuna de registo e avalie o seu impacto antes de confiar no resultado para uma decisão de qualidade. Use esta estrutura de revisão com os procedimentos aprovados da unidade e os requisitos aplicáveis.