分析試験室におけるデータインテグリティ

製薬分野の試験室でデータインテグリティが重要な理由

製薬および化学分析試験室は、材料と製品の品質を評価するために使用される証拠を生成します。医薬品の品質管理（QC）では、正確で完全かつ信頼できる記録が、規格への適合、製造ロットの出荷可否などの処置、患者の安全性に関する判断を支えます。試験室がサンプル、試験条件、元の観察結果、結果を生成したレビューまで追跡できない場合、結果は信頼性を失います。 [1] [3].

FDAは2018年のガイダンスで、CGMP査察におけるデータインテグリティ違反の指摘が増加したと報告し、警告書や輸入警告などの規制措置を説明しています。こうした指摘を背景に、査察では試験記録の信頼性が重視されます [1].

脆弱な品質文化、非効率なリーダーシップ、不適切な手順、限られたソフトウェア知識、不十分に管理されたテクノロジーにより、エラーや不正行為の機会が残される可能性があります。スタッフが問題を報告できないと感じた場合、締め切りのプレッシャーにより手抜きが促進される可能性があります。経営陣は、実行可能なプロセス、トレーニング、および迅速な報告と調査を奨励する文化を提供する必要があります。技術的な管理と管理の監視は連携する必要があります [1] [2].

ALCOA の原則と完全な試験記録

要するに: 完全な記録には、元の証拠、完全なテスト履歴、およびレビューに必要なメタデータが含まれます。

ALCOAは、信頼できる記録の5つの特性である帰属性、判読性、同時性、原本性、正確性を示します。試験室では、誰が作業したかを特定し、記録を読み取れる状態に保ち、作業を行った時点で記録し、原本の証拠または適切な真正な写しを保存して、記録が実際の作業を正しく反映していることを確認するという意味です [1] [2].

ALCOA+では、完全性（Complete）、一貫性（Consistent）、保存性（Enduring）、利用可能性（Available）の4属性が加わります。不適合となった試験や繰り返した試験も、試験履歴に含める必要があります。タイムスタンプと試験の順序は整合していなければならず、記録は保存期間を通じて保護され、検索できる状態を保つ必要があります。真正な写しは、原本の意味と必要なメタデータを保持しなければなりません。分析の再構築や評価に動的な機能が必要な場合、静的な印刷物だけでは不十分なことがあります。 [1] [2].

米国の最終製剤に適用されるCGMPでは、21 CFR 211.194により、試験方法、機器のグラフやスペクトル、計算、結果、および試験実施者とは別の者によるレビューを含む完全な試験室データが求められます。ICH Q7の6.6節は、原薬の試験室管理記録を扱います。21 CFR Part 11は、その適用範囲に含まれる電子記録と電子署名を規定するものであり、基本となる記録要件に代わるものではありません。適用要件は、規制対象の活動と管轄区域によって異なります [3] [7] [9].

小さなショートカットがデータインテグリティの問題になる仕組み

共有パスワード、文書化されていない試験注入、削除された分析実行、または不当な手動積分により、結果の評価に必要な情報が削除される可能性があります。数分を節約したように見えるショートカットでは、誰が作業を行ったのか、なぜデータが変更されたのかについての信頼できる説明が残らない可能性があります。試験室用ソフトウェアに対する理解が不十分だと、この問題がさらに悪化する可能性があります [1] [4].

より深刻な例には、データの捏造、既存の結果をコピーして新たな測定値として示すこと、実施時点を偽るために分析日付を過去の日付に変更することがあります。アクセス管理の不備、監査証跡レビューの欠如、証拠に裏付けられていない調査結論は、こうした問題を存続させるおそれがあります。これらの行為は事実に基づいて調査する必要がありますが、不一致だけで意図的な不正行為があったと断定することはできません [1] [2].

記録に残すべき不適合の測定シーケンス

仮想事例

データ操作と選択的なレポート作成

合格するまでサンプルを繰り返しテストし、不合格の結果を無視、除外、または削除すると、分析の誤解を招く事態が生じます。 FDA の検査室管理ガイダンスは、製品サンプルの非公式の試験注入に特に対処しています。製品試料を用いて合否を事前に確認し、その試験データを正式な記録から除外することは認められません。 [4].

レビューや査察では、必要に応じてIT担当者の支援を受け、機器やサーバーのデータを試験記録、ワークシート、最終報告書と比較できます。この照合により、説明のない測定、記録間でコピーされた結果、データ取得から報告までの欠落を特定できます。一見完全に見える報告書が分析全体を示していると考えず、不一致に関する証拠を保存して調査します [1] [3].

失敗、繰り返し、無効化された実行は、無効化の理由と調査が保持された状態で追跡可能でなければなりません。最終計算から結果を除外するには、科学的な正当性が必要です。元の証拠の隠滅を許可するものではありません。記録が不完全であると、試験室の管理に対する信頼が損なわれ、規制上の所見が裏付けられる可能性があります [1] [3].

監査証跡のレビューと標準品の秤量値の変更

要するに: 最終承認前に、関連する記録と並行して重要な変更を確認します。

監査証跡は、記録の作成、変更、削除の再構築をサポートする、コンピューターで生成されたタイムスタンプ付きの安全な履歴です。重要な値を変更した人、変更がいつ発生したか、および記録された理由を表示できます。その有用性は、システムが適切に構成、保護、レビューされているかどうかにかかっています。監査証跡機能が存在するという理由だけで、ソフトウェアがすべてのアクションをキャプチャすると想定すべきではありません。 [1] [2].

QA 担当者、スーパーバイザー、指定されたレビュー担当者は、関連する変更を調べて、説明のつかないエントリを解決する必要があります。 FDAは、最終承認前に、関連する記録とともに重要なデータの変更の証跡を確認することを推奨しています。レビューの頻度は、基礎となる記録要件に従います。頻度が指定されていない場合は、文書化されたリスク評価に基づいて指示する必要があります。監査証跡が無効化されていたり、レビューが十分に機能していなかったりすると、監督に抜けが生じます。ただし、変更を1件見落としただけで、監査証跡が無効化されていたと断定することはできません。 [1].

共有ユーザー アカウントと個人の責任

複数のアナリストが共通のアナリストまたは管理者ログインを使用する場合、システムはアクションを実行した個人ではなくアカウントを識別します。したがって、その共有 ID に基づく手動積分、データ編集、または承認を 1 人の人物によるものであると確実に特定することは不可能である可能性があります。パスワードの共有は同じ管理を損ないます [1].

レコードを作成、変更、承認するための個々のアカウントと適切な権限を割り当てます。 FDA は、これらのアクションをデータの表示のみに使用される共有アクセスと区別します。表示専用アカウントは許容される可能性がありますが、誰が必要な第二者によるレビューを実行したかを特定することはできません。試験室は、そのレビューを行った個人を特定できるようにする必要があります [1].

機器の日付と時刻のコントロール

機器とコンピューターのタイムスタンプは、試験や変更がいつ行われたかを示します。システムの時計を変更して、試料が承認された安定性の期間内に分析されたように見せることは、試験履歴を偽る行為です。こうして表示された分析時刻では、試料が適用される時間要件を満たしたことを示せません [1] [2].

レビュー担当者は、ユーザーが日付と時刻の設定を変更できるかどうか、および変更に承認、正当性、および追跡可能な記録が必要かどうかを評価する必要があります。これらの設定へのアクセスを制限し、承認された調整を制御し、接続されたシステム間での時間の一貫性を検証します。承認された時計の修正は隠蔽された日付の遡及変更とは異なりますが、調整と影響を受ける記録への影響の両方を理解できる必要があります [1] [2].

ユーザー権限とアクセス権

アナリストは、割り当てられた作業に必要な権限を持っている必要があります。日常的なテストへのアクセスと無制限の管理制御の両方を誰かに与えると、適切な監視なしに処理方法、システム構成、または記録を変更する機会が生まれます。関連する質問は、そのロールで何ができるか、そしてそれらのアクションがどのように制御されるかです。 [1].

FDA は、ファイルの削除や設定の変更などの権限を含むシステム管理を、記録内容に対する責任とは独立して割り当てることを推奨しています。日常的なアナリスト作業では、適切に制限されたアカウントを使用する必要があります。役割を定義し、承認されたユーザーの権限を文書化し、アクセス権を確認し、重大な変更が適切な承認とレビューを受けられるようにします。 [1].

人的ミスと意図的な不正行為

記録の不備や不正確さ、不適切な試料の取扱い、作業時点での記録漏れは、試験室で得られた証拠の信頼性を損なうおそれがあります。このような問題は、意図しない間違いから発生する可能性があります。意図的な捏造や隠蔽が行われる可能性もあります。原因と是正措置は異なる可能性がありますが、どちらも調査が必要です [1] [2].

個々の事象と併せて、教育訓練、手順、作業負荷、監督、システム設計を評価します。訂正の内容と経緯が分かるように記録を修正し、影響を受ける結果を評価して原因に対処します。人的ミスという結論は調査によって裏付ける必要があり、その結論によって根本的なシステムの弱点の検討を終えてはいけません。ALCOAの原則は、何が問題だったかを検討するための実践的な基礎となります [1] [2].

LC-MS試験室でのデータ処理

要するに: 生データ、処理決定、およびキャリーオーバー評価を結果まで追跡できるようにしておきます。

液体クロマトグラフィー質量分析（LC-MS）と核磁気共鳴（NMR）は、複数のデータ取得と処理の段階を伴う複雑なデータセットを生成します。これらの分析手法の性能が高くても、完全な記録は必要です。レビューでは、原データ、処理に関する判断、報告結果を結び付ける必要があります [2] [5] [6].

LC-MS では、ベースラインのドリフトと信号干渉により、自動ピーク積分が複雑になる場合があります。手動積分は科学的に正当化される可能性がありますが、単に合格値を取得するためにベースラインまたはピーク境界を変更することは受け入れられません。他の科学者が変更の影響を評価できるよう、原データ、処理設定、変更の根拠、修正後の結果、およびレビュー記録を保存します。 [1].

キャリーオーバーも懸念事項の一つです。高濃度の試料に由来する成分が、注入システム、カラム、MSイオン源の一部に残留し、後続のブランクや試料の信号に寄与する場合があります。高感度のLC-MS分析法では微量の残留成分も検出され、後続の測定結果が高くなるおそれがあります。

ブランクの応答は、分析法ごとの判定基準に照らして評価します。信号が完全にゼロであることは、すべての分析法に共通する基準ではありません。原因を調べ、影響を受けた注入を評価し、是正措置と科学的に妥当な再分析を記録します。既知の干渉を無視すると報告の信頼性が損なわれますが、キャリーオーバーが認められただけで、データの改ざんがあったと断定することはできません [5].

NMR試験室でのデータ処理

要するに: 表示されたスペクトルを再構築できるように、FID ファイルと処理履歴を保存します。

処理後のNMRスペクトルだけを保存すると、レビュー担当者が処理過程を再構築するための証拠を得られない場合があります。規制対象の分析では、元の自由誘導減衰（FID）ファイル、取得時のメタデータ、処理パラメータ、報告したスペクトルを保存します。原データがあれば、他の科学者が表示スペクトルの生成過程を確認できます [2] [6].

1 つのスペクトル領域に限定された異常な設定または変更には検査が必要です。それら自体は、不純物を隠蔽しようとする試みであることを証明するものではありません。完全な生データ、正当な処理、および文書化されたレビューにより、許容可能な修正と結果を歪める変更を区別することが可能になります。これらの制御により、LC-MS レポートと NMR レポートの両方の信頼性が維持されます。 [1] [2].

レビュー担当者が確認できる5つの管理項目

1. 試験履歴全体を照合します。 失敗した実行、中止された実行、繰り返し実行された実行、および無効になった実行を含めて、それらの説明を最終レポートと照合します。
2. 関連する監査証跡エントリを調べます。 秤量値、積分パラメータ、分析法、試料識別情報、測定シーケンスの順序に関する説明のない変更を確認し、その理由を明らかにします。
3. 個々の帰属を確認してください。 誰がデータを取得、変更、レビューしたか、およびその権限がその責任に適合しているかどうかを確認します。
4. 時系列を確認します。 タイムスタンプと承認された時計の調整が、記録された事象の順序および試料安定性に関する適用要件と整合していることを確認します。
5. 報告された結果を再構築します。 最終的な値を説明するために必要な生ファイル、メタデータ、処理バージョン、調査証拠、レビュー記録を保持します。

結果の承認前に確認する問い

分析結果を受け入れる前に、独立したレビュー担当者が、失敗した実行、変更、繰り返しテストの理由を含む、サンプルと機器から報告値に至るまでの完全な経路を再構築できるかどうかを尋ねてください。答えが「いいえ」であれば、品質に関する判断にその分析結果を用いる前に、記録の欠落を解消し、その影響を評価します。この確認の枠組みは、施設で承認された手順および適用される要件と併せて使用してください。