不純物に起因する規格外（OOS）：調査戦略

6月 11, 2026 by Dr. Venkat Shinde

「規格外（OOS：Out of Specification）」とは、あらかじめ定められた合否判定基準（許容基準）から逸脱した結果や観測値を指します。言い換えれば、設定された規格に適合しない結果は規格外とみなされます。OOSの結果は、特定の工程、製品、または資材において確認されることがあります。不純物に起因する規格外結果は、医薬品（原薬または製剤）において、不純物が合否判定基準の範囲を超えた場合に生じます。不純物に関する不適合は、既知の不純物に対する個別の不純物限度値、総不純物限度値、あるいは未知の不純物が適格性評価の閾値を超えて急増した場合などに確認されることがあります。安定性試験. これらの規格外の結果は、医薬品の有効性や患者の安全性に対する潜在的なリスクとなるため、極めて重要です。

OOS結果が観察され、不純物が原因である場合、調査と結論は、アッセイまたは溶出試験の他のOOS調査よりも複雑になります。不純物の失敗の調査では、組織は深く掘り下げる必要があります。劣化パターン, 原材料の品質、工程の効率、交叉汚染の可能性、あるいは分析法の精度などが挙げられます。OOS（規格外）が生じた場合は、直ちに対応および調査を行う必要があります。

本項では、不純物に関連するOOS（規格外）結果を調査するための手順を段階的に説明します。また、試験室でのミスや工程上の不備に起因するOOSの原因について概説するとともに、調査を完了させる上で不純物標準品がいかに有用であるかについても触れます。一般に、あらゆる不備に対するOOS調査は、結論を導き出しCAPA（是正処置・予防処置）を策定するために、いくつかの段階を経て実施されます。不純物に関する不備についても、同様のプロセスが適用されます。

第1段階調査:

初期の試験室調査

フェーズIでは、不適合の原因を特定するために、分析試験室での調査が実施されます。この調査には、標準物質および試料の調製手順、機器の不具合、試料や標準物質の劣化、溶液の安定性、ガラス器具の汚染、希釈の誤り、および不適切なSTP（標準試験手順書）の使用（該当する場合）に関する確認が含まれます。また、バリデーション済みのExcelシートが使用されているか、STPに従って希釈手順が適切に実施されたかどうかも検証されます。

詳細な試験室調査

原因が特定された場合、分析担当者1によって再分析が行われます。原因が特定されなかった場合は、詳細な試験室調査を実施する必要があります。原因を特定するために、超音波処理、秤量、温度変化、分析に使用したフラスコなど、分析試験における様々な要因を検討する、仮説に基づく分析が計画されます。それでも原因が特定されない場合は、部門横断的な調査であるフェーズII調査の実施が推奨されます。

第2段階調査:

製造現場における調査

長期にわたる試験室での調査を行っても原因が特定できない場合、調査の焦点は製造現場へと移されます。製造に関連する原因が確認された場合は、影響評価を実施してQA（品質保証部門）へ報告書を提出し、当該バッチは保留（ホールド）として出荷の承認は行われません。

サンプリング誤差と再サンプリング

特定可能な原因がサンプリング誤差であると特定された場合、再サンプリングおよび再試験が実施されます。その結果が許容範囲内であれば、サンプリング担当者への適切な教育およびCAPA（是正処置・予防処置）の実施をもって、当該調査は完了となります。一方、再サンプリング後にも再び同様の規格外（OOS）結果が確認された場合には、それに応じた報告書を作成し、バッチの判定（処分）を仰ぐためにQA責任者へ提出します。

分析的根本原因とプロセス的根本原因：

分析的根本原因

不純物に関するOOS（規格外）については、それが分析上の不備に起因するものか、あるいは製造工程に起因するものかについて、常に議論がなされます。分析上のOOSの場合、製品自体には問題がありません。製品は適正であるものの、分析試験の実施方法に誤りがあったためにOOSが報告されるケースです。この種のOOSは、妥当な根拠に基づく再分析を行っても再現されなかったり、分析中に特定された原因の可能性を検証する仮説検証分析によって、試験室での不備（ラボエラー）であることが確認されたりします。また、検出された不純物は、その化学合成ルートでは生成され得ないものである場合もあります。

プロセスの根本原因

試験室でのエラーが除外された段階で、プロセスに起因する根本原因の特定と調査が可能になります。調査では、製造プロセス、原材料、あるいはOOS（規格外）結果の一因となり得るその他の要因に潜む問題の評価に重点が置かれます。その目的は、当該結果が製品に関連する問題によるものか、それともバッチ自体に真の問題があるのかを判断することにあります。プロセスに起因する根本原因とは、試験室での分析結果は正確であり、かつ製品が規格から逸脱している状態を指します。

試験結果の再現性が確認され、試験室でのエラーが除外された上で、不純物の発生原因を製造プロセスの特定の工程（例：反応中の温度逸脱、溶媒の誤添加、混合またはコーティング工程など）に関連付けられる場合があります。例えば、バリデーションで定められた許容保持時間を超えてバッチを貯蔵タンクに保持したために、既知の分解生成物が著しく増加するケースなどが挙げられます。保持時間の遵守に関する逸脱は、プロセスに関連するエラーです。

分析に起因する根本原因である可能性は比較的低く、サンプルの適切な再調製を行うことでOOS（規格外）の疑いを解消できる場合があります。こうしたエラーは、分析手法そのもの、あるいは分析担当者に起因するものに限られる可能性があります。一方、プロセスに起因する根本原因の場合、不具合の再現性が非常に高く、原因が適切に特定されなければ、バッチ全体や複数のバッチに影響が及ぶ恐れがあります。

各根本原因タイプにおける重点領域

分析的な根本原因調査においては、試料・標準物質・移動相の調製、分析に使用する機器、校正記録、および分析時に使用する化学物質や溶媒に焦点が当てられます。対照的に、プロセスに関する根本原因調査では、バッチ記録、温度のオンラインモニタリング、添加の順序と所要時間、変更の有無を確認するための原材料在庫、およびプロセスで使用された機器に焦点が当てられます。

不純物標準物質は、OOS（規格外）のクローズにどのように役立つのでしょうか？

ピーク同定における不純物標準品の役割

不純物標準物質は、OOS（規格外）調査において、様々な形で信頼できる指標としての役割を果たします。不純物標準物質がなければ、OOSの根本原因を特定することは極めて困難です。未知または未同定の不純物に起因して不純物ピークが異常に増大した場合は、すべての工程不純物、中間体、およびその他の既知不純物を注入し、それらの保持時間（R.T.）がOOS結果を示した不純物ピークの保持時間と一致するかどうかを確認することが推奨されます。一致が確認されれば、その後の調査手順はより明確かつ円滑なものとなります。

OOS（規格外）結果のクローズにおける相対応答係数（RRF）

場合によっては、不純物がAPIに対して定量化され、すべての不純物がAPIと同じ反応を示すと仮定されるため、OOSが観察されます。しかし、多くの不純物はAPIよりもはるかに高いまたは低い反応を示し、定量化によって不純物の過剰報告または過少報告につながる可能性があります。不純物の過剰報告の場合、不純物の計算は、相対応答係数 (RRF) は重要な調査ツールです。過剰な報告に起因する不合格事例の多くは、RRFを用いてクローズされます。

結論：

不純物に起因するOOS（規格外）結果の調査には、科学、化学プロセス、および関連する製造工程に関する高度な知識が求められます。調査においては、分析上の根本原因とプロセス上の根本原因を明確に区別しなければなりません。不純物に起因するOOS結果への対応において、不純物標準物質は、調査および具体的な判断を下す上で重要な役割を果たします。

よくある質問:

OOSとは何ですか？また、OOSとOOTの結果にはどのような違いがありますか？

「規格外（OOS：Out-of-Specification）」の結果とは、あらかじめ定められた合否判定基準から逸脱した結果を指します。言い換えれば、設定された規格に適合しない結果は、規格外とみなされます。一方、同一の分子について同一の試験を行った際、前回結果や過去のデータと比較して予想される傾向から外れた結果は、「傾向逸脱（OOT：Out-of-Trend）」の結果と呼ばれます。

不純物に関するOOS（規格外）の発生原因として、どのようなものが考えられますか？

不純物に関するOOS（規格外）は、既知の不純物について個別の不純物限度値に適合しない場合や、総不純物限度値に適合しない場合、安定性試験中に未知の不純物がその適格性確認閾値（qualification threshold）を超えて急激に増加した場合、および未知の不純物が同定閾値（identification threshold）や適格性確認閾値を超えた場合に認められることがあります。