Fora de Especificação devido a Impurezas: Estratégia de Investigação

“Fora de Especificação” refere-se a resultados ou observações que se situam fora dos critérios de aceitação predefinidos. Em outras palavras, resultados que não estão em conformidade com a especificação estabelecida são considerados fora de especificação. Resultados OOS (Fora de Especificação) podem ser observados em relação a um processo, produto ou material específico. Resultados fora de especificação decorrentes de impurezas são observados quando um produto farmacêutico — seja ele uma substância farmacêutica ativa ou um produto acabado — apresenta qualquer impureza fora de seus critérios de aceitação. Falhas relacionadas a impurezas podem ser observadas nos casos de limites individuais para impurezas conhecidas, limites totais de impurezas ou um aumento repentino de uma impureza desconhecida acima de seu limite de qualificação durante estudos de estabilidade. Esses resultados fora de especificação são críticos, pois representam um risco potencial à eficácia dos medicamentos e à segurança do paciente.

Quando resultados OOS são observados e as impurezas são a causa do problema, a investigação e a conclusão tornam-se mais complexas do que em qualquer outra investigação OOS referente a ensaios de Teor ou de Dissolução. Para a investigação de falhas relacionadas a impurezas, a organização precisa aprofundar-se na análise do padrão de degradação, da qualidade das matérias-primas, da eficiência do processo, da probabilidade de contaminação cruzada ou da precisão do método analítico. Qualquer resultado OOS exige atenção e investigação imediatas.

Este tópico descreve um procedimento passo a passo para a investigação de resultados OOS relacionados a impurezas. O texto aborda, de forma sucinta, as causas de resultados OOS decorrentes de erros laboratoriais e falhas de processo, bem como a utilidade dos padrões de impureza para o encerramento da investigação. De modo geral, a investigação de resultados OOS — independentemente do tipo de falha — é conduzida em diferentes fases, visando alcançar uma conclusão e definir as Ações Corretivas e Preventivas (CAPA). As falhas relacionadas a impurezas seguirão o mesmo processo.

Investigação de Fase I:

Revisão Inicial de Laboratório

Na Fase I, é conduzida uma investigação no laboratório analítico para determinar a causa da falha. Esta investigação abrange o esquema de preparação de amostras e padrões, o mau funcionamento de instrumentos, a degradação de amostras ou padrões, a verificação da estabilidade de soluções, a contaminação de vidrarias, diluições incorretas e o uso de Procedimentos Operacionais Padrão (STPs) inválidos, se aplicável. Verifica-se, ainda, se foram utilizadas as planilhas Excel validadas e se o esquema de diluição foi seguido corretamente, em conformidade com o STP.

Investigação Laboratorial Expandida

Caso seja identificada uma causa atribuível, a análise é repetida pelo Analista 1. Na hipótese de não ser encontrada nenhuma causa atribuível, deve ser realizada uma investigação laboratorial expandida. É planejada uma análise baseada em hipóteses para identificar a causa atribuível, por meio da avaliação de diferentes variáveis ​​utilizadas nos testes analíticos, tais como sonicação, pesagem, variação de temperatura e o frasco utilizado durante a análise. Se a causa atribuível ainda assim não for identificada, recomenda-se a Investigação de Fase II, a qual constitui uma investigação multifuncional.

Investigação de Fase II:

Investigação da Área de Fabricação

Quando nenhuma causa atribuível é identificada após extensas investigações laboratoriais, o foco da investigação é deslocado para a área de fabricação. Caso seja observada uma causa atribuível relacionada à fabricação, é realizada uma avaliação de impacto e um relatório é submetido à Garantia da Qualidade (QA); o lote é retido e a liberação não é concedida.

Erro de Amostragem e Reamostragem

Caso uma causa atribuível seja identificada como um erro de amostragem, realiza-se uma nova amostragem e novos testes. Se os resultados forem considerados aceitáveis, a investigação é encerrada, acompanhada do devido treinamento para o responsável pela amostragem e da implementação de CAPA. Se, após a nova amostragem, os mesmos resultados fora de especificação forem novamente observados, um relatório é elaborado em conformidade e submetido ao Gerente de Garantia da Qualidade para a disposição do lote.

Causa Raiz Analítica vs. de Processo:

Causa Raiz Analítica

Há sempre um grande debate em torno de um resultado fora de especificação (OOS) referente a impurezas: se este decorre de um erro analítico ou se está relacionado ao processo. No caso de um OOS analítico, não há problema algum com o produto; o produto está íntegro, mas os testes analíticos foram realizados de maneira incorreta, resultando na notificação de um OOS. Esse OOS não se mostra reprodutível quando uma análise de repetição — amparada por um plano de justificativa robusto — é realizada; alternativamente, a ocorrência de um erro laboratorial é confirmada por meio de uma análise de hipóteses que investiga os diferentes erros prováveis ​​identificados durante a análise inicial. A impureza observada, nesse contexto, seria quimicamente inviável dentro da rota de síntese química empregada.

Causa Raiz do Processo

A causa raiz relacionada ao processo pode ser identificada e investigada assim que os erros laboratoriais forem descartados. A investigação concentra-se na avaliação de potenciais problemas no processo de fabricação, nos materiais ou em outros fatores que contribuam para o resultado Fora de Especificação (OOS). O objetivo é determinar se o resultado decorre de uma questão relacionada ao produto ou de um problema genuíno com o lote. Uma causa raiz relacionada ao processo significa que a análise laboratorial está correta e que o produto está fora de especificação.

Quando o resultado laboratorial é reprodutível, os erros de laboratório são descartados e a impureza pode ser vinculada a uma etapa específica do processo de fabricação (por exemplo, um desvio de temperatura durante uma reação, a adição incorreta de solvente ou um processo de mistura ou revestimento). Por exemplo, um produto de degradação conhecido pode aumentar significativamente porque o lote permaneceu em um tanque de armazenamento por um tempo superior ao tempo de retenção validado. O desvio no cumprimento do tempo de retenção constitui um erro relacionado ao processo.

A probabilidade de uma causa raiz de natureza analítica é relativamente incomum, e o resultado OOS pode ser descartado mediante a preparação correta e inédita da amostra; esse erro pode restringir-se à análise ou ao analista. No caso de uma causa raiz relacionada ao processo, as falhas são altamente reprodutíveis e podem afetar o lote inteiro ou múltiplos lotes, caso a causa não seja corretamente identificada.

Áreas de Foco para Cada Tipo de Causa Raiz

No caso de uma investigação analítica de causa raiz, o foco recai sobre o preparo da amostra, do padrão e da fase móvel, o instrumento utilizado na análise, os registros de calibração, bem como os reagentes químicos e solventes empregados durante a análise. Em contrapartida, uma investigação de causa raiz relacionada ao processo concentra-se nos registros de lote, no monitoramento online da temperatura, na sequência de adição e sua respectiva duração, no inventário de matérias-primas — para verificar a ocorrência de quaisquer alterações — e nos equipamentos utilizados durante o processo.

Como os padrões de impurezas auxiliam no fechamento de OOS?

O Papel dos Padrões de Impureza na Identificação de Picos

Os padrões de impureza atuam como marcadores confiáveis ​​em investigações de resultados fora de especificação (OOS) de diversas maneiras. Sem o auxílio de padrões de impureza, torna-se muito difícil compreender a causa raiz de um OOS. Sempre que ocorre um aumento anormal nos picos de impureza devido a impurezas desconhecidas ou não identificadas, recomenda-se injetar todas as impurezas de processo, intermediários e outras impurezas conhecidas, a fim de verificar se o tempo de retenção (T.R.) de algum pico de impureza coincide com o pico da impureza que apresentou os resultados OOS. Caso haja essa coincidência, as etapas subsequentes da investigação tornam-se mais diretas.

Fator de Resposta Relativo (RRF) no Fechamento de OOS

Em alguns casos, observa-se OOS (fora de especificação) porque as impurezas são quantificadas em relação ao IFA (Ingrediente Farmacêutico Ativo), assumindo que todas as impurezas apresentarão a mesma resposta que o IFA. No entanto, muitas impurezas têm uma resposta muito maior ou menor que a do IFA, e a quantificação pode levar à superestimação ou subestimação das impurezas. No caso de superestimação das impurezas, o cálculo das impurezas por fator de resposta relativo (RRF) É uma importante ferramenta de investigação. Muitos resultados falhos decorrentes de excesso de notificação são encerrados por meio do RRF.

Conclusão:

A investigação de um resultado fora de especificação (OOS) decorrente de impurezas exige um sólido conhecimento científico, dos processos químicos e dos processos de fabricação envolvidos. A investigação deve distinguir claramente a causa raiz analítica da causa raiz do processo. Os padrões de impureza desempenham um papel fundamental na investigação e na tomada de decisões concretas quando os resultados OOS são atribuídos a impurezas.

Perguntas frequentes:

Reference:

• Center. “Investigating OOS Test Results for Pharmaceutical Production.” U.S. Food and Drug Administration, 2024, https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/investigating-out-specification-oos-test-results-pharmaceutical-production-level-2-revision.
• ‌https://www.facebook.com/ankur1857. “Dr. Ankur Choudhary.” Pharmaguideline.Com, 2025, https://www.pharmaguideline.com/2025/04/investigation-of-oos-results.html.