Ingesta aceptable (AI) de NDSRI: FDA frente a EMA y Health Canada
Al examinar los límites de ingesta aceptable (AI) establecidos por las distintas autoridades reguladoras para las nitrosaminas, se observan diferencias claras en la filosofía regulatoria empleada para fijar dichos límites. Todas las principales autoridades reguladoras buscan salvaguardar la seguridad del paciente mediante la aplicación de diversos métodos para evaluar, cuantificar y gestionar el riesgo asociado a las impurezas de nitrosaminas. Estas diferencias repercuten en el umbral de AI; dado que dicho umbral varía según el organismo regulador, también se ve afectada la interpretación de los datos sobre carcinogenicidad. A menudo, las empresas deben preparar justificaciones, estrategias de ensayo y documentación específicas para cada región, lo que incrementa la carga de trabajo de las organizaciones farmacéuticas que operan en múltiples mercados. Una misma impureza de nitrosamina puede dar lugar a requisitos de cumplimiento distintos en función del mercado y de la autoridad reguladora de que se trate.
Este artículo analiza los diferentes enfoques adoptados por cada organismo regulador y sus implicaciones para la fabricación de productos farmacéuticos.
1. FDA:
Overview
La FDA considera ICH M7 …para la determinación de los límites de ingesta aceptable (AI) de nitrosaminas. La FDA prioriza la comprensión científica y la similitud estructural cuando se dispone de datos adecuados. La FDA alienta a los fabricantes a proponer límites de AI específicos para cada impureza, en lugar de basarse en umbrales fijos. Más que imponer uniformidad, la FDA valora la transparencia, la validación analítica y la toma de decisiones basada en el riesgo. Este límite de AI debe estar respaldado por un razonamiento toxicológico sólido. Este enfoque demuestra claramente que la FDA vela por la seguridad del paciente, al tiempo que reconoce las dificultades prácticas de fabricación.
Por ello, la FDA enfatiza la flexibilidad mediante la comunicación de riesgos. La FDA utiliza un sistema de datos de tres niveles en el que:
- Datos directos sobre carcinogenicidad en roedores.
- Predicción mediante modelos CPCA y (Q)SAR.
- Se sugiere la extrapolación a partir de nitrosaminas estructuralmente similares.
Este sistema de tres niveles garantiza que, en primer lugar, se utilicen datos fiables. El límite de ingesta aceptable (AI) predeterminado para impurezas desconocidas es de 26,5 ng/día. La FDA respalda un sistema de cinco categorías con un rango que va desde 26,5 ng/día hasta 1500 ng/día. Es posible que la FDA no acepte los resultados negativos de una prueba de Ames mejorada y solicite datos adicionales de estudios de mutación en células de mamífero in vitro para respaldar el límite de 1500 ng/día. La FDA ha publicado en su sitio web una lista de límites de AI recomendados para más de 260 NDSRI.
2. EMA:
Descripción general
La EMA sugiere utilizar el modelo basado en la TD50 para calcular los límites de ingesta aceptable (AI). La EMA aplica un enfoque estándar, aunque con cierto carácter precautorio. El objetivo de la EMA es reducir la variabilidad mediante la aplicación de metodologías coherentes entre productos y regiones geográficas. La EMA indica que, si una molécula contiene múltiples impurezas de nitrosamina, la exposición combinada debe mantenerse por debajo del límite de AI más bajo. La EMA exige un mapeo exhaustivo del proceso para identificar todas las posibles vías de formación de nitrosaminas. Asimismo, propone un límite de AI por defecto de 18 ng/día. La EMA ha publicado en su sitio web una lista de límites de AI recomendados para más de 130 NDSRI.
3. Salud Canadá:
Descripción general
Health Canada emplea un enfoque híbrido que combina los principios conservadores de la EMA con la flexibilidad de la FDA. Aunque sigue principalmente el modelo TD50 de la EMA, Health Canada también admite justificaciones basadas en CPCA o (Q)SAR, siempre que se presenten datos y un planteamiento técnico sólido. Este enfoque híbrido permite equilibrar las implicaciones prácticas con la seguridad del paciente. Health Canada recomienda realizar ensayos de liberación lote a lote para los productos de alto riesgo y acepta resultados negativos en la prueba de Ames para justificar límites de ingesta aceptable (AI) más elevados, de hasta 1500 ng/día. Asimismo, propone un límite de AI por defecto de 18 ng/día, en consonancia con la EMA. Health Canada ha publicado en su sitio web una lista de límites de AI recomendados para aproximadamente 130 NDSRI.
Explicación de las diferencias en formato de tabla
| Agencia | Límite predeterminado de IA | Metodología | Categoría / Gama | Base de datos primarios |
| FDA | 26.5 ng/día | ICH M7 | Categoría 5, 26,5 ng/día a 1500 ng/día | Estructura-actividad (CPCA, (Q)SAR, read-across) |
| EMA | 18 ng/día | Modelo basado en TD50 | Categoría 5, 18 ng/día a 1500 ng/día | Potencia carcinogénica (TD50) |
| Salud Canadá | 18 ng/día | Híbrida (ICH M7 + TD50) | Límites de IA basados en la fuente de datos, incluido el CPCA. | Lectura cruzada; CPCA; (Q)SAR |
Responsabilidad del equipo de control de calidad (documentación):
Articulación de los requisitos regionales
Dadas las diferencias regionales descritas anteriormente, los equipos de control de calidad que operan en múltiples mercados deben elaborar una estrategia de documentación que satisfaga simultáneamente los tres marcos regulatorios.
El equipo de control de calidad debe documentar una estrategia de mitigación de varias etapas para garantizar el cumplimiento de los requisitos de los distintos organismos reguladores respecto a las nitrosaminas, mediante la ejecución de lo siguiente:
- Evaluación de riesgos.
- Pruebas de confirmación.
- Elaboración de planes de mitigación y presentación de informes.
El equipo de control de calidad debe evaluar el riesgo de las vías de formación de todas las posibles nitrosaminas en los materiales utilizados —tales como excipientes, disolventes, catalizadores y materias primas— y en los procesos de síntesis. Asimismo, el equipo debe evaluar la posibilidad de contaminación cruzada derivada de los equipos empleados durante el proceso de fabricación. Es aconsejable evaluar el producto durante las etapas de estabilidad y almacenamiento para detectar cualquier cambio o aumento en los niveles de nitrosaminas. Si se confirma la presencia de nitrosaminas durante la evaluación, se debe documentar un análisis de la causa raíz de su formación, así como una estrategia de control. El equipo de control de calidad debe planificar un seguimiento continuo de las nitrosaminas para supervisar las tendencias mediante ensayos analíticos como parte del programa de estabilidad. Se debe presentar una justificación científica y lógica, respaldada por datos, que sustente los límites de ingesta aceptable (AI) propuestos.
Estudio de caso:
Divergencia entre agencias: N-nitroso-dorzolamida
Existen ejemplos concretos en los que las agencias establecen límites de ingesta aceptable (AI) diferentes para una misma NDSRI, basándose en sus propias evaluaciones. La N-nitroso-dorzolamida tiene una AI de 100 ng/día para la FDA, mientras que la EMA y Health Canada sugieren 1500 ng/día, según sus respectivas evaluaciones.
Evaluación de riesgos del proceso: Miglustat
En el caso del miglustat, la organización llevó a cabo una evaluación exhaustiva de riesgos e identificó un riesgo de formación de nitrosaminas a partir de excipientes como el almidón y la MCC. Los cálculos teóricos sugerían que los niveles de estas nitrosaminas no aumentarían durante los estudios de estabilidad. Esta justificación teórica fue respaldada por ensayos de confirmación. Los resultados de dichos ensayos fueron coherentes con esta conclusión, por lo que se determinó que no es necesario realizar análisis rutinarios para estas nitrosaminas.
Conclusión:
A partir del análisis y la comparación anteriores, se observan diferencias claras entre la FDA, la EMA y Health Canada en cuanto a los límites de ingesta aceptable (AI) de nitrosaminas. La FDA aplica la guía ICH M7, la EMA impone un enfoque conservador estandarizado basado en el valor TD50, y Health Canada sigue un modelo híbrido equilibrado. Comprender estas diferencias es fundamental para las empresas farmacéuticas que desarrollan estrategias de presentación de solicitudes multirregionales.
Preguntas frecuentes:
Sí, los fabricantes pueden proponer a la FDA y a Health Canada límites alternativos de ingesta admisible (AI). Esto está permitido cuando la propuesta está respaldada por datos toxicológicos sólidos y un razonamiento científico.
Sí, es posible proponer límites provisionales si no se han generado ni evaluado datos toxicológicos completos.
Las diferencias en el límite de IA se deben a las distintas filosofías que emplean los organismos reguladores para evaluar el riesgo. La FDA se centra en la norma ICH M7, la EMA aplica el módulo TD50 y Health Canada combina ambos enfoques.
Reference:
- United State Pharmacopeia. “🇪🇺 EMA/409815/2020 Rev.21 (19-Jul-24).” Nitrosamines Exchange, 22 July 2024, nitrosamines.usp.org/t/ema-409815-2020-rev-21-19-jul-24/10720.
- Canada, Health. “Nitrosamine Impurities in Medications: Guidance – Canada.ca.” Canada.ca, 2022, www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/compliance-enforcement/information-health-product/drugs/nitrosamine-impurities/medications-guidance.html.
