元素不純物：リスク評価と重要性

元素不純物入門

元素不純物とは、原材料、製造工程、包装材料など、様々な発生源から医薬品に混入する可能性のある金属元素および非金属元素です。これらの不純物は患者への潜在的な安全リスクをもたらすため、製品の安全性と規制遵守を確保するために、慎重な監視と管理が必要です。

ICH Q3Dガイドラインの概要

ICH Q3Dガイドライン 元素不純物 2018年1月にヒト用製品すべてに適用されました。これは、既存のICH Q3CおよびICH M7に加え、非毒性不純物に関する既存のガイドラインICH Q3Aおよび非毒性分解物に関するガイドラインICH Q3Bを補足した、毒性不純物に関する安全性に基づく補足ガイダンスです。

しかし、主要成分の制限は規定されていない 医薬品。 これにより、賦形剤は API とは異なり、確立された 1 日の投与量がないため、特に検査の対象となります。

元素不純物の許容値が低いため、最先端のICP-MS装置が求められています。新しいガイドラインは、最も毒性の高い金属だけでなく、意図的に混入される元素の数も対象としており、元素の総数は24種類となっています。

許容一日曝露量（PDE）限度

要件は、許容一日暴露量 (PDE) 制限 (μg/日) に基づいており、次の重要な考慮事項があります。

• 分析された薬物材料の制限は、1 日の投与量と投与経路に合わせて修正する必要があります。
• 吸入または非経口（注射/静脈内）投与を目的とした薬剤の制限値は、経口摂取する薬剤よりもはるかに低くなっています。

元素分類システム

• クラス 1: 医薬品製造での使用が制限されているかまったく使用されていない、既知の人体毒性物質。医薬品の 1 日の摂取量は 10 g 以下であると想定されます。
• クラス2A：医薬品中に存在する可能性が比較的高い、経路依存性のヒト毒性物質。実際の最大1日摂取量を使用する（10gと仮定するのに対して）。
• クラス2B: 経路依存性の人体毒性物質で、発生確率は低く、意図的に添加された場合にのみ懸念されるもの、すなわち触媒および既知の成分不純物レベルの合計
• クラス3：経口投与による毒性が比較的低い元素（PDE値が500μg/日超）ですが、吸入および非経口投与には考慮が必要な場合があります。最終医薬品中の元素濃度を測定します。

リスク評価の枠組み

リスク評価では、水、出発物質、製造装置、プロセス材料、包装材料など、元素不純物の潜在的な発生源をすべて考慮する必要があります (図 1)。

図1. 医薬品メーカーの視点から見た元素不純物の発生源

リスク評価のアプローチ

リスクは次の 4 つのアプローチを使用して表現できます。

1. 医薬品中のPDEを超える可能性のある元素不純物レベル、
2. 管理閾値（PDEの30％）を超える可能性があるが、PDEは超えない元素不純物
3. 存在する可能性のある元素不純物は管理閾値未満です。
4. リスク評価から除外される元素不純物（ICH Q3D）

実装の利点とテストの考慮事項

元素不純物の要件は、検査を含む規制評価の対象となります。そのため、試験を実施する際には、より費用のかかる試験手順が必要になります。成分評価アプローチにより、 医薬品メーカー ICH Q3Dに準拠して元素不純物のリスクを評価する。

元素不純物の制御に関する科学に基づいた戦略の影響と開発を評価するためのリスク評価手法を実装すると、定期的に実行する必要があるテストの量を大幅に削減でき、テスト、時間、コストを節約できる可能性があります。

結論

ICH Q3Dガイドラインは、元素不純物の体系的な管理を通じて医薬品の安全性を確保する上で、大きな前進を示しています。あらゆる潜在的な汚染源を考慮した包括的なリスク評価戦略を実施することで、製薬企業は規制遵守を達成しながら試験プログラムを最適化できます。

この分類システムは、毒性と発生確率に基づいて管理活動の優先順位を決定するための明確な枠組みを提供します。ICH Q3Dの導入を成功させるには、製造プロセスの徹底的な理解、慎重なリスク評価、そして適切な分析法の開発が不可欠です。元素不純物管理に積極的かつ科学に基づいたアプローチを採用する企業は、規制要件を満たすだけでなく、日常的な試験の削減を通じて大幅なコスト削減を実現できます。

References:

1. USP <232> Elemental Impurities – Limits
2. ICH Q3D. Guideline for Elemental Impurities.Committee for Medicinal Products for Human Use ICH Guideline Q3D (R2) on Elemental Impurities Step 5. www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/international-conference-harmonisation-technical-requirements-registration-pharmaceuticals-human-use-ich-q3d-elemental-impurities-step-5-revision-2_en.pdf.
3. ICH Q3C(R7). Impurities: Guideline for residual solvents.Committee for Medicinal Products for Human Use ICH Q3C (R9) Guideline on Impurities: Guideline for Residual Solvents Step 5. 2024, www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-q3c-r9-guideline-impurities-guideline-residual-solvents-step-5_en.pdf.
4. ICH M7(R1). Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk.
5. ICH Q3A(R2). Impurities in new drug substances.ICH Topic Q 3 a (R2) Impurities in New Drug Substances ICH Step 5 NOTE for GUIDANCE on IMPURITIES TESTING: IMPURITIES in NEW DRUG SUBSTANCES. 2006, www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-q-3-r2-impurities-new-drug-substances-step-5_en.pdf.
6. ICH Q3B(R2). Impurities in new drug products.
7. Teasdale A, Chery C, Cook G, Glennon J, Lee C, et al. 2015. Implementation of ICH Q3D Elemental Impurities Guideline: Challenges and Opportunities. Pharm. Tech.
8. Reichert U. Elemental Impurities: Implications for Manufacturers of Drug Products, APIs, and Excipients. Amer. Pharm.
9. Elder D, Teasdale A. 2013. ICH Q3D: Metal Impurities: A Critical Evaluation. Eur. Pharm. Rev.Biljana Nigović, and I. Smolčič. “Metal Impurities in Quality Control of Pharmaceuticals.” ResearchGate, vol. 72, no. 4, unknown, 2016, pp. 215–27, www.researchgate.net/publication/304954698_Metal_impurities_in_quality_control_of_pharmaceuticals.
10. Eur., 2015. Policy on Element impurities.
11. FDA, 2018. Elemental Impurities in Drug Products. Guidance for Industry. August 2018.Elemental Impurities in Drug Products Guidance for Industry. 2018, www.fda.gov/media/98847/download.

To know more about Impurities and Pharmaceutical Drug substances read our blogs or to buy them visit Our website https://veeprho.com/